钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂相关酮症/酮症酸中毒的文献分析

齐艳霞,张冬燕,冯静,赵淑娟,孙俊,马培志

(河南省人民医院 药学部,河南 郑州 450003)

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors,SGLT2i)是近年来糖尿病治疗领域的一类新药,通过抑制肾近端小管钠-葡萄糖共转运蛋白2介导的葡萄糖重吸收,增加肾脏对葡萄糖的排泄,从而降低血糖。同时还有减轻体重、降低血压、改善血脂谱等多重益处[1]。但随着SGLT2i应用日益广泛,部分案例报道显示其可导致糖尿病患者发生酮症或酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA),尽管该不良反应较为罕见,但后果较严重,尤其是非高血糖型酮症酸中毒(euglycemic diabetic ketoacidosis,euDKA),发生时血糖水平<200 mg·dL-1,易造成诊断和治疗延迟,最终导致严重不良结局[2]。为了更加深入地探索使用SGLT2i与发生酮症/DKA直接的联系及危险因素,现将文献报道的个案进行汇总分析,以期为临床安全合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以 “SGLT2i” “Dapagliflozin” “Empagliflozin” “Canagliflozin” “Ertugliflozin” “Ketosis” “ketoacidosis”为英文检索词,检索 PubMed、Science Direct、Web of Science数据库。以“SGLT2抑制剂” “达格列净” “恩格列净” “卡格列净” “艾托格列净” “酮症” “酮症酸中毒”为中文检索词,检索万方、维普、中国知网数据库。检索SGLT2i相关酮症/DKA的病例报道(截至2023年4月)。(1)纳入标准:原始临床研究或病例报道;不良反应关联性评价为与SGLT2i相关;临床资料相对完整;文献语种为英文或中文。(2)排除标准:二次分析及重复报道的病例;临床资料不完整。

1.2 分析方法

利用Excel软件对病例性别、年龄、药品用法用量、临床表现、酮症/DKA出现时间、持续时间、糖尿病史、诱发因素等信息进行统计分析。

2 结果

2.1 文献及病例基本信息

共纳入英文文献67篇,病例84例;中文文献19篇,病例27例。男性53例(47.75%), 女性58例(52.25%);年龄17～83岁,其中<30岁9例(8.11%),30～<60岁68例(61.26%),≥60岁34例(30.63%)。105例病例既往有糖尿病史,其中1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)8例(7.21%),2型糖尿病90例(81.08%),青少年的成人型糖尿病3型(maturity-onset diabetes of theyoung,MODY3)1例(0.90%),成人隐匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults,LADA)6例(5.41%);另有1例无糖尿病史,5例糖尿病史不详。

2.2 用药情况

给药途径:86例口服,25例给药途径不详。

给药剂量:已知给药剂量的86例病例中,达格列净剂量均为每日5～10 mg;恩格列净剂量多为每日10～25 mg,1例每日300 mg;卡格列净均为每日100～300 mg;其余26例给药剂量不详。联合用药:82例(73.87%)涉及SGLT2i联合二甲双胍使用,28例(25.23%)涉及SGLT2i联合胰岛素使用,其中同时联用二甲双胍与胰岛素的病例有17例。

2.3 由SGLT2i直接引起的酮症/DKA病例分析

由SGLT2i直接引起的酮症/DKA病例共46例,其中SGLT2i种类为达格列净20例(43.48%),恩格列净16例(34.78%),卡格列净10例(21.74%)。酮症7例(15.22%),DKA 22例(47.83%),euDKA 17例(36.96%)。42例临床表现为恶心、呕吐、纳差、腹痛、乏力、呼吸困难、意识模糊,4例具体表现不详。42例患者酮症/DKA临床症状出现在用药第1～5年,4例不详;其中发生在第1～3天12例(26.09%),第4～10天11 例(23.91%),>10 d 19例(41.30%)。26例酮症/DKA症状持续时间1～90 d不等, 20例不详;其中1～3 d 10例(21.74%),4～10 d 7例(15.22%),>10 d 9例(19.57%)。

2.4 危险因素诱发的SGLT2i相关酮症/DKA病例分析

由危险因素诱发的SGLT2i相关酮症/DKA病例共65例,其中手术诱发34例(52.31%)、感染诱发10例(15.38%)、低碳水摄入诱发8例(12.31%)、减量/停用胰岛素诱发6例(9.23%)、饮酒3例(4.62%)、胃肠道疾病2例(3.08%)、使用度拉糖肽1例(1.54%)、剧烈运动1例(1.54%)。SGLT2i种类为达格列净30例(46.15%),恩格列净21例(32.31%),卡格列净13例(20.00%),艾托格列净1例(1.54%)。不良反应为酮症7例(10.77%),DKA 12例(18.46%),euDKA 45例(69.23%),DKA伴低血糖1例(1.54%)。62例临床症状为恶心、呕吐、纳差、腹痛、乏力、呼吸困难、意识模糊,2例无症状,1例具体表现不详。57例患者酮症/DKA临床症状出现在药物与危险因素联合作用的第1～60天,8例不详;其中发生在第1～3天36例(55.38%),第4～10天11例(16.92%),>10 d 10例(15.38%)。38例酮症/DKA症状持续时间1～14 d不等,27例不详;其中1～3 d 17例(26.15%),4～10 d 20例 (30.77%),>10 d 1例(1.54%)。

3 讨论

3.1 SGLT2i相关酮症/DKA发生特点

SGLT2i作为一种机制新颖的降糖药物,自2014年问世以来,越来越受到临床的关注。除外低血糖,这类药物还有一些独特的不良反应,如生殖器真菌感染、尿路感染、血容量不足、背痛和血脂异常等。酮症/DKA是该类药物一种罕见但严重的不良反应,由SGLT2i治疗期间患者胰岛素绝对缺乏和胰高血糖素释放阻碍葡萄糖利用引起,发病初始阶段一般表现为多饮、多尿、乏力等症状,随后出现一些胃肠道反应如纳差、恶心、呕吐、腹痛,常伴头痛、嗜睡、呼吸深快等,病情进一步发展会出现失水、皮肤黏膜干燥、脉快而弱等,晚期逐渐发展为意识障碍甚至昏迷[3]。SGLT2i所致DKA不仅有血糖升高、血酮体升高和代谢性酸中毒为特点的典型DKA,还有血糖低于200 mg·dL-1,不易引起医生及患者注意的euDKA,延迟治疗euDKA可导致严重并发症,如脱水、低血容量性休克、癫痫发作、昏迷和死亡。(美国)食品和药物管理局于2015年12月4日公布的数据显示,2013年3月至2015年5月糖尿病患者因服用SGLT2i而发生DKA中,40例血糖为90～1 366 mg·dL-1,2例血糖正常或轻度升高[4]。2016年欧洲药品管理局发布的风险评估也表明,SGLT2i会导致euDKA[5]。本研究纳入的病例中酮症14例(12.61%),DKA 35例(31.53%),euDKA 61例(54.95%),DKA伴低血糖1例(0.90%)其中euDKA占比最大,这提示在使用SGLT2i期间,若患者血糖不高却出现类似DKA的症状如恶心、呕吐、乏力、腹痛、呼吸困难,需要立即检测血酮体和动脉血酸碱度以明确诊断是否发生euDKA。明确诊断为euDKA的患者应立即停用SGLT2i,并按传统DKA治疗程序进行治疗,如快速纠正脱水、纠正电解质异常和使用胰岛素滴注等[6]。既往报道SGLT2i引起的DKA主要发生在T1DM病例中,这与本研究T1DM病例只有8例(7.21%)不符,可能是因为T1DM患者应用本类药品较少。SGLT2i尚未被批准在T1DM患者中使用,尽管已经有一些探索性研究证实了SGLT2i联合胰岛素治疗对T1DM有效,但缺乏足够的安全性和有效性数据[7]。

3.2 SGLT2i相关酮症/DKA发生机制

目前SGLT2i在我国正式应用时间不长,相关资料不多,根据现有研究可将SGLT2i致酮症或DKA机制总结为以下几个方面。(1)该药物通过抑制葡萄糖在近曲小管的重吸收而降低血糖水平,导致胰岛素分泌减少,刺激胰高血糖素分泌,阻碍组织摄取、利用葡萄糖,促使脂肪分解和肝脏中酮体的形成以及糖异生产生内源性葡萄糖。(2)SGLT2i可增加体内脂肪动员和游离脂肪酸氧化,使血浆中游离脂肪酸和β-羟丁酸水平升高,从而引发DKA。(3)SGLT2i可减少肾脏对酮体的清除、增加近曲小管中酮体的重吸收,使得血浆酮体水平升高。(4)肝脏产生的酮体与碳酸氢盐反应后生成H2CO3和β-羟丁酸盐,而氨化作用的抑制使得NH4+生成减少,酮体代谢为β-羟丁酸盐增加,导致体内碳酸氢盐间接损失,从而引发代谢性酸中毒。(5)SGLT2抑制剂的渗透性利尿和钠利尿作用可降低血容量,加快DKA的发生发展[8]。

3.3 SGLT2i相关酮症/DKA危险因素

该不良反应可由多种危险因素诱发,如手术、感染、低碳水摄入、减量/停用胰岛素、饮酒、胃肠道疾病、剧烈运动等。围手术期和术后对降糖药物管理不当,加上手术压力促进儿茶酚胺的释放和经口摄入减少,这都使患者易于发生酮症/DKA。当SGLT2i与胰岛素联合使用时,有时需要减少胰岛素剂量以避免低血糖,但胰岛素剂量突然减少可能不足以抑制脂肪分解和生酮,导致酮体积聚并发生DKA[9]。本研究还发现了1例由度拉糖肽和恩格列净联用引起的DKA[10],度拉糖肽属于GLP-1受体激动剂,与SGLT2i的降糖作用机制具有互补性,但当其与SGLT2i联用时也要关注患者是否出现酮症/DKA症状,以免造成不良后果。

4 结论

在临床应用SGLT2i时,应及时评估和管理潜在的诱发因素,如在手术前48～72 h停止SGLT2i的使用;手术期间及术后注意患者的血糖和酮体水平;减少胰岛素剂量时逐步缓慢进行;嘱咐患者避免极低碳水饮食、感染、饮酒及剧烈运动以减少不良反应的发生。