补肾清热汤对肾虚湿热型强直性脊柱炎患者的临床疗效

牛晓庆，吕水英，张俊莉，范秀风，徐卓婧

（1.西安市第五医院风湿八科，陕西 西安 710000； 2.西安市第五医院风湿七科，陕西 西安 710000；3.西安市第五医院心血管二病区，陕西 西安 710000）

强直性脊柱炎是一种侵害骶髂、脊柱及周围关节的慢性进展性炎性疾病，以腰背部疼痛、活动障碍、晨僵为主要表现，随着病情发展可引起畸形甚至残疾，本病好发于年龄20～35 岁左右青少年，我国发病率为0.3%～0.4%，并且男性高于女性，并且可引起多器官损伤，如导致虹膜炎、肾病、肠炎等关节外疾病［1］，其病机复杂，目前认为是由多因素致病，包括免疫失调、环境、遗传背景等，以免疫失调相关研究较成熟［2］。研究表明，强直性脊柱炎患者脊柱长期存在炎症反应，表现为IL-18 水平升高，是导致病情逐渐加重的关键因素，故改善炎症反应对缓解病情有积极意义。

目前，西医治疗强直性脊柱炎主要是采用生物制剂、激素、非甾体抗炎等药物来改善病情，缓解临床症状，但长期应用后不良反应较多［3］。中医认为，肾主骨，肾气不足是强直性脊柱炎发病的根本原因，而湿热是其重要因素，证型以肾虚湿热型多见［4］。补肾清热汤是西安市第五医院治疗肾虚湿热型强直性脊柱炎的经验方，效果显著，本研究将对其作用机制进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017 年10 月至2020 年9 月就诊于西安市第五医院的108 例肾虚湿热型强直性脊柱炎患者，随机数字表法分为对照组和观察组，每组54 例。其中，对照组男性34 例，女性20 例；年龄35～73 岁，平均年龄（45.61±6.09）岁；体质量53～86 kg，平均体质量（67.83±4.73）kg；病程1～7 年，平均病程（2.76±0.81）年，而观察组男性33 例，女性21 例；年龄36～75 岁，平均年龄（46.82±5.67）岁；体质量52～90 kg，平均体质量（66.47±4.70）kg；病程1～8 年，平均病程（2.59±0.69）年。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究经医院伦理委员会批准（编号20170503）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医（强直性脊柱炎）参考文献［5］报道，（1）表现为腰椎侧弯、前屈及伸直功能障碍；（2）有腰部晨僵现象、腰痛（弯腰活动时加重），持续时间≥3 个月；（3）呼吸胸围差低于正常人；（4）HLA-B27 阳性；（5）腰椎CT 提示骶髂关节炎。

1.2.2 中医（肾虚湿热型）参考文献［6］报道，主证腰痛，腰部沉重；次证腰膝酸软，脘闷纳呆；舌苔黄腻或垢腻；脉弦滑或弦数。

1.3 纳入标准 （1）符合“1.2” 项下诊断标准，要求住院治疗；（2）4 周内未接受其他研究；（3）患者了解本研究，签署知情同意书。

1.4 排除标准 （1）合并腰椎间盘突出、腰椎骨折、风湿性关节炎、骨结核等疾病；（2）对受试药物过敏；（3）合并肝功能异常，TBIL、ALT水平大于2 倍正常上限；（4）治疗依从性差；（5）曾接受免疫抑制剂治疗；（6）妊娠期妇女。

1.5 治疗手段

1.5.1 对照组 采用甲氨蝶呤片（上海信谊药厂有限公司，2.5 mg／片，批号20170304、20181102、20190605、20200502）10 mg 口服，每周1 次。连续治疗8 周。

1.5.2 观察组 在对照组基础上采用补肾清热汤，组方药材苍术、川牛膝、狗脊、炒黄柏、知母、杜仲、续断、防己、虎杖各10 g，生地、豨莶草、生薏苡仁各15 g，炙甘草5 g，乏力明显者，加人参10 g；口中黏腻感者，加佩兰15 g、藿香10 g；腹胀者，加厚朴10 g；便秘者，加大黄6 g，由医院中药房统一提供，标准煎煮法煎煮，取汁300 mL口服，每天1 剂。连续治疗8 周。

1.6 指标检测 （1）血清IL-18、IL-37、BMP-2水平，抽取患者空腹静脉血，离心后采用ELISA法检测，IL-18、IL-37 试剂盒由上海研卉生物科技有限公司提供（批号 20170403、20180903、20191003、20200601），BMP-2 试剂盒由上海羽朵生物科技有限公司提供（批号 20170503、20180701、20190704、20200302）；（2）血清COX-2、ESR、IgM、IgG 水平，采用ELISA 法检测，相关试剂盒由南京建成科技有限公司提供（批号20170803、20190304、20200501）；（3）中医证候评分［6］、SPARCC 评分［5］、BASDAI 评分［5］，其中中医证候评分的主证包括腰痛（2 分，腰痛偶有发作，酸痛为主，可自行缓解；4 分，腰痛反复发作并且疼痛明显，经休息或按摩后暂时缓解；6 分，持续存在）、腰部沉重（2 分，腰部沉重偶有发作，可自行缓解；4 分，反复发作；6 分，腰部沉重持续存在）、腰膝酸软（1 分，腰膝酸软偶有发作，可自行缓解；2 分，腰膝酸软反复，伴有乏力，需要药物干预；3 分，持续存在，对日常生活造成严重影响）、脘闷纳呆（1 分，1 周内存在时间不足3 d，程度轻，进食量降低程度不足1／3；2 分，1周内存在时间3～5 d，程度明显，进食量降低程度1／3～2／3；3 分，1 周内存在时间大于5 d，程度严重，进食量降低程度大于2／3）；（4）不良反应发生率，治疗期间考察2 组不良反应发生情况，计算其发生率。

1.7 疗效评价 参考文献［6］报道，（1）显效，治疗后症状消失或明显改善，ESR 明显降低，BASDAI 评分降低＞75.0%；（2）有效，治疗后症状缓解，ESR 降低，BASDAI 评分降低50.0%～75.0%；（3）无效，症状体征、实验室指标均未改善。

1.8 统计学分析 通过SPSS 22.0 软件进行处理，计量资料均符合正态分布，以（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 血清IL-18、IL-37、BMP-2 水平 由表1 可知，治疗后，2 组IL-18、IL-37 水平降低（P＜0.05），BMP-2 水平升高（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05）。

表1 2 组血清IL-18、IL-37、BMP-2 水平比较（±s， n＝54）Tab.1 Comparison of serum IL-18，IL-37 and BMP-2 levels between the two groups（±s， n＝54）

表1 2 组血清IL-18、IL-37、BMP-2 水平比较（±s， n＝54）Tab.1 Comparison of serum IL-18，IL-37 and BMP-2 levels between the two groups（±s， n＝54）

注：与同组治疗前比较，＃P＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

2.2 血清ESR、COX-2 水平 由表2 可知，治疗后，2 组ESR、COX-2 水平降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05）。

表2 2 组血清ESR、COX-2 水平比较（±s， n＝54）Tab.2 Comparison of serum ESR and COX-2 levels between the two groups（±s， n＝54）

表2 2 组血清ESR、COX-2 水平比较（±s， n＝54）Tab.2 Comparison of serum ESR and COX-2 levels between the two groups（±s， n＝54）

注：与同组治疗前比较，＃P ＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

2.3 血清免疫球蛋白水平 由表3 可知，治疗后，2 组IgG、IgM 水平升高（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05）。

表3 2 组血清免疫球蛋白水平比较（±s， n＝54）Tab.3 Comparison of serum immunoglobulin levels between the two groups（±s， n＝54）

表3 2 组血清免疫球蛋白水平比较（±s， n＝54）Tab.3 Comparison of serum immunoglobulin levels between the two groups（±s， n＝54）

注：与同组治疗前比较，＃P＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

2.4 中医证候评分 由表4 可知，治疗后，2 组BASDAI 评分、中医证候评分、SPARCC 评分降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05）。

表4 2 组中医证候评分比较（±s， n＝54）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（±s， n＝54）

表4 2 组中医证候评分比较（±s， n＝54）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（±s， n＝54）

注：与同组治疗前比较，＃P＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

2.5 临床疗效 由表5 可知，观察组总有效率高于对照组（P＜0.05）。

表5 2 组临床疗效比较［例（%）， n＝54］Tab.5 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case（%）， n＝54］

2.6 不良反应发生率 由表6 可知，2 组不良反应以骨髓抑制、口唇溃疡、咳嗽、恶心呕吐、皮疹、肝功能损伤为主，观察组发生率低于对照组（P＜0.05）。

表6 2 组不良反应发生率比较［例（%）， n＝54］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups ［case（%）， n＝54］

3 讨论

强直性脊柱炎是影响骨-韧带连接处的脊柱炎性疾病，常从腰椎和骶髂关节侵犯开始，以腰背部疼痛、活动障碍为主要表现，随着病情发展患者胸椎亦可受到影响，部分还可引起颈椎僵硬［7-8］。前期报道，炎症反应可影响强直性脊柱炎患者体内IL-18 活化，提高血管通透性，导致炎性渗出增加，还能促使自由基大量生成，从而加重骨质损伤［9-10］；IL-37 可促使IL-18 合成及分泌，从而加重炎症反应［11-12］；炎症反应存在时，可促使疼痛介质大量分泌，例如强直性脊柱炎患者血液中COX-2呈高表达［13］；BMP2 在维持骨形态稳定方面起着重要作用，是成骨细胞成熟的标志物，对于强直性脊柱炎患者而言其水平升高可促进成骨细胞生长［14-15］，而本研究发现，治疗后观察组血清IL-18、IL-37、COX-2 水平及ESR 均低于对照组，BMP-2水平更高。IgM、IgG 是由B 细胞分泌的具有免疫功能的球蛋白，在免疫系统中发挥着重要作用，可抑制病原微生物，在抗感染中发挥着的关键作用［16-17］，本研究发现，治疗后观察组血清两者水平更高。

强直性脊柱炎属于中医“腰痛病” “腰痹病”范畴，肾虚是发病根本，治疗当以益肾、除湿热兼顾。补肾清热汤中苍术燥湿健脾、运脾，促进湿浊清除，使热邪无所依附，而狗脊益肾、强腰膝、祛风湿，与苍术合用标本兼顾，为全方君药；川牛膝补益肝肾、活血化瘀、利尿，具有强腰膝功效，黄柏清热燥湿、解毒，知母清热化湿、养阴，避免湿热郁久伤阴，杜仲温肾助阳、强腰膝，生地黄滋补肝肾、养阴填精、凉血，两药均有益肾功效，一温一寒，合用时互相制约，而且益肾之力增，续断强腰膝，促进腰背部瘀血清除，虎杖清热化湿，与黄柏合用则清热化湿之力增，合为臣药；防己祛风除湿、止痛，豨莶草清热化湿、消肿，促进湿热清除，合为佐药；炙甘草益气健脾，调和诸药，为使药。本研究发现，治疗后观察组中医证候评分、SPARCC、BASDAI 低于对照组，总有效率更高，同时不良反应总发生率更低，体现出了较高安全性，其机制［18-20］主要包括（1）降低IL-18、COX-2水平，减轻炎症反应，抑制疼痛介质分泌；（2）调节免疫功能，提高IgM、IgG 水平；（3）调节BMP-2 水平，促进骨质修复。

综上所述，对于肾虚湿热型强直性脊柱炎患者而言，联合补肾清热汤治疗具有重要意义，本研究结果可将相关临床治疗方案的选择提供依据。