心理韧性生物学标记物、生理电生理及影像学指标研究进展

车 洪, 毛孝容,关晋英,许叶华

(四川省医学科学院·四川省人民医院 a.新生儿重症监护室,b.护理研究中心,c.妇产科,d.急诊监护室, 四川 成都 610072)

心理韧性是指人们应对应激性挑战,恢复、维持或改善其心理健康的能力,与基因、细胞机制、社会环境等因素相关[1]。良好的心理韧性可以使控制认知评估和情绪调节的额叶皮层脑区的激活增加,提高个体的认知控制和情绪调节能力,帮助其更好地应对压力性事件[2]。心理韧性与下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节有关。应激会激活个体的下丘脑—垂体—肾上腺轴和交感神经系统,刺激机体分泌激素、细胞因子、酶蛋白等物质,引发机体机能和代谢改变。机体分泌的催产素、神经肽、皮质醇、脱氢表雄酮等特定的生物学标记物与心理韧性有关,被认为是心理韧性的生物学基础[3, 4]。此外,生理、电生理及影像学指标以其客观性、无创性等优势被越来越多地运用于心理韧性研究。心理韧性生物学标记物、生理电生理及影像学指标是个体心理韧性的客观评价指标,可用于监测个体的生理状态。但是在目前的干预性研究中,心理韧性的评价工具多为量表,运用客观指标评价心理韧性的研究还较少,本文将心理韧性生物学标记物及相关指标进行综述,为探索心理韧性的神经生物学过程以及心理韧性干预研究提供参考。

1 生物学标记物

1.1 激素类标记物

1.1.1皮质醇 皮质醇是由肾上腺皮质束状带分泌产生的重要糖皮质激素,是一种对应激敏感的类固醇激素,也是体内重要的抗炎化合物,它能够影响机体的代谢、免疫、心血管和脑等的功能调节。当机体面临恐惧、紧张等应激刺激时,皮质醇可以使机体发生血管收缩、血压升高、心率增加等生理改变。由于皮质醇是脂溶性的,一旦进入血液,就能自由地通过细胞膜,进入包括大脑在内的所有细胞,影响神经传递因子、性激素和其他应激介质的形成,降低个体的心理韧性[5]。在急性压力下,心理韧性高的个体,其皮质醇分泌水平低于心理韧性较低的同龄人。同时,皮质醇的分泌受到下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响,具有昼夜节律。皮质醇水平在个体醒来后第一个小时大幅度增加,30～45分钟内达到峰值,随后逐渐下降,直到午夜左右达到最低点,在夜间睡眠中又逐渐增加[6]。心理韧性与皮质醇昼夜节律有密切联系,良好的心理韧性可能以更好的皮质醇昼夜节律为标志。一项研究[7]通过对50名儿童在清晨觉醒时、觉醒后30分钟和夜晚入睡前3个时点进行唾液皮质醇检测,结果显示心理韧性高分组皮质醇水平觉醒反应更迅速、恢复速度更快。皮质醇可以通过唾液、头发、血液等标本进行测量。采集唾液标本因具有简单方便、非侵袭性、受试者易接受等优点而被广泛应用,但是唾液标本容易受进食、口腔卫生状况等影响,因此建议采集自然唾液,并在标本采集前清洁口腔。此外,由于来自唾液、血液、尿液或卵泡液的皮质醇水平很容易受个人和环境因素、昼夜节律和促性腺激素的影响,而头发皮质醇浓度受到各种潜在混杂因素的影响较小,常作为评估慢性压力下心理韧性的可靠生物学指标[8]。

1.1.2催产素 催产素是一种肽类激素,由下丘脑室旁核释放,通过与催产素受体结合,抑制神经内分泌应激反应,可以调节抑郁、恐惧、焦虑等负面情绪。急、慢性压力源均可能诱发血液和大脑中催产素的分泌,催产素系统的反应性改变会影响机体应对压力的心理韧性,而给予外源性催产素可以有效地提高心理韧性并降低与压力相关的精神障碍的风险,已经成为心理疗法的辅助治疗手段。同时有研究[3, 4]指出,生物学标记物间的相互作用也会影响个体的心理韧性。催产素和下丘脑-垂体-肾上腺系统是相互调节的,催产素可以调节皮质醇对压力的反应,脑部催产素通过抑制促肾上腺皮质激素的分泌,减少皮质醇的产生和释放,以促进皮质醇水平在经历压力后恢复到正常水平,在控制神经内分泌应激反应方面发挥作用[9]。因此,除了催产素和皮质醇水平的单独效应外,它们的相互作用也会对个体的心理韧性产生影响。

1.1.3硫酸脱氢表雄酮 硫酸脱氢表雄酮是由肾上腺皮质网状带分泌产生的内源性应激激素,由肾上腺组织合成,具有内分泌和免疫调节双重作用,其分泌同样受促肾上腺皮质激素调控。硫酸脱氢表雄酮与心理韧性相关,可作为成人心理韧性的生物学标记物,原因是在机体暴露于压力时,机体的皮质醇分泌增加,而硫酸脱氢表雄酮可抵消皮质醇对个体心理韧性带来的影响。与皮质醇一样,硫酸脱氢表雄酮也有昼夜周期规律,通常在早上水平较高,晚上水平较低,但是其每日周期中不存在觉醒前30分钟内的皮质醇觉醒反应,硫酸脱氢表雄酮与皮质醇的比例在一天中相对恒定,与单独测量皮质醇水平相比,具有更强的稳定性[10]。但是,脱氢表雄酮与皮质醇的比例在应激反应和心理韧性的不同阶段之间的关联仍不清楚。

1.1.4孕酮 孕酮是机体的一种保护性激素,男性和女性的水平相近,具有缓冲压力的作用。研究[11]发现,围绝经期妇女由于孕酮水平下降对压力更为敏感,而具有高孕酮水平的围绝经期妇女心理韧性和生活满意度均较高,压力感知和抑郁症状较少,可能的原因是孕酮通过抑制其受体结合来增加催产素,催产素又通过减少肾上腺皮质激素和应激激素皮质醇来抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴反应性的压力诱导活动,但起决定性作用的不是孕酮的绝对水平,而是孕酮的急剧下降程度。

1.2 生物化学类标记物

1.2.1血脂 血脂是血浆中的中性脂肪和类脂的总称,主要包括总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。急、慢性的心理应激均会影响体内的血脂浓度,当机体长期处在应激状态下,糖皮质激素会逐渐增多,促使脂肪产生异常分布,引起血液中的脂肪酸升高和肾上腺素分泌增加,进而影响到脂蛋白脂肪酶、肝脂肪酶以及其它激素敏感脂酶的活力,增加脂肪组织释放脂肪酸、肝脏合成胆固醇等,最终使肝脏合成、分泌增加,造成血脂水平紊乱。机体在急性不良刺激下产生的应激反应会导致血脂升高,而长期处于应激反应状态则血脂水平会有所下降,可能的机制是血脂氧化供能、消耗与利用增加及合成减少[12]。杨菊贤等[13]的研究发现,心理适应能力较强的人群,能够及时调整心态,并在一定程度上缓解代谢失调;反之,则可能加重心理负担,导致代谢紊乱。目前关于血脂和心理韧性关系的研究较少,在一项对日本青少年的研究[14]中发现,低密度脂蛋白胆固醇与心理韧性呈负相关,高密度脂蛋白胆固醇与心理韧性呈正相关,但机制仍不清楚。

1.2.2唾液α-淀粉酶 唾液α-淀粉酶是一种由腮腺、下颌下腺的浆液腺泡细胞产生的消化酶,是唾液蛋白的主要成分,其生成受交感和副交感神经系统的控制。唾液α-淀粉酶作为一种蛋白酶类物质,生物活性高度敏感,生理和心理压力均会对机体唾液中α-淀粉酶的浓度和心理韧性水平带来影响。研究[15]发现,相较于低心理韧性组,高心理韧性组在面对应激时能较快地激活自主神经系统,增加唾液α-淀粉酶的分泌、提高机体的应对能力。唾液 α-淀粉酶可以从唾液样本中直接获取,标本收集具有无创性、简便性的优点。

1.2.3其他 有研究[16, 17]通过动物模型探索心理韧性的神经生物学原理,并在实验中发现脑啡肽和甘丙肽可能与心理韧性存在相关性,但其在人类中的确切作用和意义尚未明确,需要进一步调查。

1.3 免疫/炎症系统标记物免疫/炎症系统的改变被认为是心理韧性最重要的生物因素之一,促炎症细胞因子的升高或降低与心理韧性存在相关性。当机体面对急性压力时,身体会释放白细胞介素-6、白细胞介素-10、肿瘤坏死因子α等促炎症细胞因子,促炎性细胞因子和趋化因子可以穿过血脑屏障,对参与应激的大脑区域的功能产生负面影响,因而这些物质在压力反应性和压力恢复中起着关键作用[18, 19]。研究[20, 21]发现,在有不良童年经历的成人和普通人群中,较高的血液白细胞介素-6水平与较低的心理韧性有关,白细胞介素-6的较低水平和趋化因子C-X3-C配体1的升高标志心理韧性水平较高。同时,急性压力会促使杏仁核中促炎性细胞因子水平的增加和内侧前额叶皮质中促炎性细胞因子减少,影响这些区域所支配的个体认知控制和情绪调节能力,对个体心理韧性带来影响[22]。

2 生理及电生理类指标

2.1 心率、血压应激反应会激活机体的自主神经系统,使交感神经兴奋性增加,迷走神经兴奋性减少,肾上腺髓质及皮质分泌的肾上腺素和去甲肾上腺素增加,导致心率增快、血压升高,心率和血压是机体应激反应的常用生理指标。有研究者通过测量研究对象的心率、血压等生理指标来反映研究对象的交感神经系统功能和心理韧性,证实了心理韧性与生理反应存在相关性[23]。一项研究[24]通过对4个兵种591名官兵进行了心理韧性量表调查及测量高强度训练前、后的心率及血压数值,对心理韧性和训练前、后的心率、血压变化的关系进行相关性分析,结果显示心理韧性乐观性评分与训练前、后的舒张压及平均压的变化呈负相关,心理韧性的各个维度均与训练前、后的心率变化成负相关,心理韧性评分越高,训练前、后的心率变化越小,得出自主神经系统在心率上的反应更明显,提示心理韧性水平可明显影响自主神经系统的调节。但心率和血压容易受到外界环境、疾病因素等混杂因素的影响,未被广泛应用于对各类人群心理韧性的评价。

2.2 心率变异性正常生理情况下,机体通过交感神经和副交感神经复杂的协调作用控制心脏的节律变化,使心脏呈现出有节律地周期性变动。来自内、外环境的刺激与变化均会影响机体交感神经的张力,而副交感神经可以促进机体恢复,二者共同维持机体的平衡。静息迷走神经介导的心率变异性是正常窦性心搏之间的变异程度,是个体在一段时间内心跳间隔序列的一系列度量指标。心率变异性是机体神经体液因素对心血管系统进行精细调节的结果,可以定量评估心脏交感神经、副交感神经和迷走神经的张力和平衡性。作为心脏神经调节的替代指标,心率变异性反映了机体有效调节情绪的能力,并且以量化的方式对心理韧性进行评估,已被认为是心理韧性的电生理标记物和客观评价指标[25]。心理韧性高的个体表现出有更高的心率变异性,有利于个体在应激反应中更有效地应对和更快地恢复,而经历创伤后的低心理韧性者则表现出较低的心率变异性。心率变异性可以通过心电图、Holter监护仪、脉搏血氧仪或可穿戴设备和智能手表捕捉来自心脏的电信号来测量,被广泛应用于社会科学和生物医学环境[26]。心率变异性的测量具有无创、无痛、经济效益高、操作简单等优点,但是会受到年龄、性别、体位、昼夜节律、信号源与测量设备、监测时间等因素的影响,具有高度个性化的特征,因此建议进行自我比较。

3 影像学指标

3.1 磁共振成像磁共振成像作为一种无创性、高空间分辨率和高时间分辨率的神经影像技术,已成为研究精神疾病患者脑结构改变的一种常用检查手段。通过对与心理韧性相关的特定脑区结构和功能变化的神经影像学研究发现,心理韧性与顶叶皮层亚区、扣带回亚区和杏仁核的形态学变化明显相关,高心理韧性水平者参与认知控制和情绪调节的大脑区域的形态改变更明显。此外,心理韧性与一些大脑区域的活动有关,如楔前叶、内侧前额叶皮层、丘脑、下丘脑、岛叶、杏仁核和海马体等,其中楔前叶的异常活动与心理韧性水平下降明显相关。张健[27]通过研究学龄前留守儿童不同心理韧性水平状态下全脑自发活动静息态功能磁共振特点,得出右侧额叶活动强度减小以及左右侧杏仁核功能连接异常可能是儿童心理韧性低下的重要神经学基础。另外,有研究[28]通过神经影像学对研究对象的与压力相关的特定大脑区域的结构和功能变化进行调查和分析,发现不同大脑区域神经元活动模式之间的时间相关性与心理韧性相关参与默认模式网络的动态分布有关,可能代表了一种新的心理韧性生物学标记物。

3.2 脑磁图脑磁图是一种无创性的测定脑内神经元兴奋时产生电流在头皮外产生的磁场变化的脑功能成像技术,是对大脑皮层活动的直接反映,兼具良好的时间和空间分辨率优势,已被应用于创伤后应激障碍、心理韧性等相关研究。James 等[29]对心理韧性水平较高组士兵与创伤后应激障碍组士兵的脑磁图的比较研究显示,心理韧性水平较高组士兵的全脑神经同步交互显著下调,特别是右颞回区域最为密集,双边额下回、左后顶叶、左颞叶皮质网络也有一定的下调。此外,脑磁图还可以与磁共振成像技术叠加整合,对大脑解剖和功能学进行准确定位,反映大脑功能的瞬时变化,在脑科学研究和心理学标记物研究中具有重要的研究价值。

4 小结

皮质醇、催产素、硫酸脱氢表雄酮、孕酮、血脂、唾液 α-淀粉酶、心率、血压、心率变异性、磁共振成像、脑磁图等对心理韧性有一定的预测价值,脑啡肽和甘丙肽可能与心理韧性存在相关性。但是由于各项生物学标记物、生理电生理及影像学指标缺乏特异性,容易受到各种混杂因素的影响,难以稳定地、准确地反映个体心理韧性的水平,以及由于部分标本在采集过程中的有创性和检测费用高等原因,目前还未广泛应用于对各类人群心理韧性的研究。心理韧性生物学标记物、生理电生理及影像学指标的研究和运用有利于进一步探索心理韧性神经生理学机制,并为心理韧性干预性研究提供借鉴和参考。因此,未来仍需要大样本、多中心的研究来进一步验证这些指标在心理韧性研究中的作用。