心率变异性在心血管疾病中的研究进展

张希铃 王新康

心率变异性(heart rate variability,HRV)是指逐搏心跳周期之间差异的变化情况。HRV 是通过机器计算分析而得出的一个常被用作反映自主神经张力的指标,当交感神经活动增强时HRV 减小,副交感神经活动增强时HRV 增大[1]。研究发现,许多疾病都伴随着自主神经功能的损伤,而自主神经平衡失调又易诱发心律失常,导致心血管不良事件的发生,故监测并保护自主神经功能是临床的一大治疗要点。HRV 作为评价心脏自主神经功能的无创性指标,因其容易获得且应用潜力较大的特点在临床广泛应用。

HRV 分析目前采用的方法可分为线性分析方法和非线性分析方法。线性分析方法又分为时域分析和频域分析。时域分析对采集到的RR 间期,按时间顺序或心搏顺序排列进行统计学或几何学分析,常用的长程(24 h)分析相关参数[1-2]主要包括,①SDNN:全部正常窦性心搏(normal-to-normal,NN)间期的标准差,提示交感神经活跃程度,正常值为(141±39)ms,数值降低提示交感神经活性增强,机体对外界环境变化的适应能力减弱。②SDANN:每5 min 正常NN 间期平均值的标准差,用于评价交感神经系统,正常值为(127±35)ms。③rMSSD:相邻NN 间期之差的均方根,反映迷走神经活跃程度,正常值为(27±12)ms。④pNN50:相差＞50 ms 的相邻NN 间期数占NN 间期总数的百分比,数值越低说明迷走神经活性越低。频域分析采用数学变换的方法将RR 间期的时间序列信号变换到频率域上,形成频谱曲线,分为短程(5 min)分析和长程(24 h)分析。HRV 频域分析指标[1-2]包括,①总功率(total power,TP)(≤0.4 Hz):反映交感神经系统的整体活性,评估自主神经系统的调节能力。②高频(high frequency,HF)(0.15～0.40 Hz):评价迷走神经功能的良好指标,受呼吸深度影响。③低频(low frequency,LF)(0.04～0.15 Hz):由交感-迷走神经系统共同控制,有研究认为其受交感神经的影响,可作为反映心脏交感神经活性的可靠指标,受血管压力调节反射的影响。④极低频(very low frequency,VLF)(0.003～0.040 Hz)。⑤超低频(ultralow frequency,ULF)(≤0.003 Hz)。⑥LF/HF:反映交感-迷走神经张力平衡变化的指标[1-2]。HRV 的非线性参数有相图(散点图)及定量描述混沌的参数分维数、李雅普诺夫指数、测度熵、复杂度、预测度[1]。HRV 在多种心血管疾病中展现出了良好的诊断、筛查、评估预后等能力。本文主要阐述HRV 在心力衰竭(简称心衰)、冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)、高血压、心律失常、心脏性猝死(sudden cardiac death,SCD)以及新型冠状病毒感染(corona virus disease 2019,COVID-19)相关心肌损伤中的应用,旨在梳理近年来HRV 在临床中的应用进展,分析其研究趋势,提出未来展望。

1 HRV 在心衰患者中的临床应用

交感神经系统的激活和副交感神经系统的抑制长期以来一直被认为是心衰的病理生理机制,通过β 受体阻滞剂抑制心脏交感神经的过度激活,会对疾病的病程产生有利影响,许多心衰治疗药物或设备是通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)达到治疗目的的,一些研究发现伊伐布雷定、沙库巴曲缬沙坦等药物能改善心衰患者的HRV[3-5]。ARORA等[6]发现,舒张性心衰及收缩性心衰患者HRV 时域及频域指标均降低,但舒张性心衰患者降低程度小于收缩性心衰患者,提示在舒张性心衰患者中交感-副交感神经保持相对平衡,这可能解释了该患者群体预后更好的原因。KSELA 等[7]研究指出,射血分数保留型心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者中幸存者的SDNN 明显更高,提出HRV 可作为HFpEF 患者的预后评估和风险分层指标。SHANKS 等[8]提出,在起搏器编程中恢复呼吸运动所引起的心率变异,即呼吸性窦性心律失常,可提高心衰患者20%的心输出量。由此可见,HRV 不仅可作为心衰患者疗效、预后的良好评价指标,而且还能指导起搏器功能进一步完善,但相关研究尚不成熟。关于HRV 在不同分级心衰患者之间差异的研究尚少,进一步完善这方面的研究或许有助于我们进一步优化对心衰患者的管理。

2 HRV 在冠心病患者中的临床应用

冠心病是一种缺血性心脏病,分为慢性心肌缺血综合征和急性冠脉综合征。冠心病患者多因心肌缺血而导致自主神经功能急性失衡。关于HRV与冠心病的研究早在20 世纪末便拉开序幕,研究指出HRV 在冠心病患者中的测量值较健康群体降低,并且可作为急性心肌梗死后患者的一个独立的预后风险预测指标[9-10]。心肌梗死后24 h 心电图记录中SDNN＜70 ms 的患者在未来3 年内的死亡率几乎是其他人的4 倍,HRV 的短期指标同样可作为心肌梗死后死亡的良好预测因子[11-12]。HRV 的改变情况可用于对冠心病患者进行危险分层和疗效评价[13]。研究表明,运动[14]、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT-2)药物治疗[15]、经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)[16]、冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting,CABG)[17]等均可使冠心病患者HRV 值得到改善,防止心血管不良事件的发生。关于HRV 对冠心病患者进行危险分层或预后评估的研究已非常成熟,但冠心病患者经治疗HRV 得到改善后的预后情况的研究仍有欠缺,有待进一步完善。

3 HRV 在高血压患者中的临床应用

高血压与基础交感神经张力紊乱所致的交感神经过度活跃密切相关,其直接或间接涉及高血压的不同机制,如:RAAS、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS)、肥胖等[18]。有研究表明,高血压患者心室肌参数的改变与HRV 参数的改变独立相关,提示了调节自主神经功能的药物在防止心室重构治疗上的重要地位[19-20]。YUE 等[21]研究发现,隐匿性高血压患者与原发性高血压患者HRV 参数(SDNN、SDANN、SDNN Index、rMSSD、HF)都显著低于正常人群,但两者间差异无统计学意义。由此可见,HRV 可作为协助诊断高血压的良好指标。VIRTANEN 等[22]研究表明,高血压患者HRV 的所有绝对测量值均低于正常人群,KANG 等[23]通过10 s 心电图记录获得的超短期HRV 测量值同样支持这个结论,并且发现HRV 的增加与高血压事件呈负相关,能够在预测年轻人高血压方面发挥良好作用。SHARMA 等[24]从250 篇文章中筛选出23 篇进行进一步研究,发现基于HRV 信号的机器学习和深度学习方法性能较好,可用于辅助诊断动脉高血压。以上研究也可以间接表明HRV 具有在穿戴式设备上检测、诊断高血压的潜力。

4 HRV 在心律失常患者中的临床应用

自主神经系统失衡与心律失常的启动和维持过程息息相关,许多研究表明可以通过HRV 预测心律失常的发生并对其进行良好的健康管理。2002 年,BETTONI 等[25]发现阵发性心房颤动(简称房颤)发作前20 分钟,平均RR 间期有明显的线性变化,相比发作前1 h 或24 h 记录的SDNN 显著升高。2022 年,UDAWAT 等[26]提出基于机器学习方法并利用HRV对房颤进行筛查,可达到95.16%的敏感性、92.46%的特异性和94.43%的准确率。等[27]优化机器学习算法,使用较少的HRV 参数实现对房颤的检测,在60 s 心电图中能够较准确地区分房颤和窦性心律。HRV 成为穿戴式设备检测房颤的良好指标,将更好地提高房颤患者的自我筛查与管理水平。室性心律失常与交感神经过度激活有着密切的关系,HRV 对心室颤动(简称室颤)有一定的预测价值[28-29]。PARSI 等[30]基于HRV 信号的三种频域算法(频谱、双频谱和傅里叶-贝塞尔)对室性心动过速进行预测,其中傅里叶-贝塞尔算法可获得87.5%的准确率、89.3%的敏感性和85.7%的特异性,有很大的应用潜力。SHIRAKAWA 等[31]通过分析植入式心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)收集到的数据发现,心室扑动(简称室扑)或室颤事件前7 天和28 天的最小ΔSDNNi 是室扑或室颤事件的重要预测因子,提出通过远程监测系统进行HRV 时域指标分析可能有助于识别高危患者致命的心律失常事件。对HRV 新特征的开发有助于提高ICD对室性心律失常事件的预测能力,同时可有效降低误放电率。

5 HRV 在心脏性猝死患者中的临床应用

SCD 是急性症状发生后1 h 内或正常生活状态下24 h 内突发的出于心脏原因的自然死亡。HRV 可作为SCD 的预测因子[32]。EBRAHIMZADEH 等[33]由机器学习方法发现组合HRV 信号(线性和非线性参数)在SCD 发生前较短时间具有特殊特征,其对SCD 发生前3 min 的预测准确率均在90%以上。MARTINEZ-ALANIS 等[34]利用支持向量机算法并基于短期记录(1 000 次心搏)获得的HRV 指标能够作为SCD 的良好预测因子。PARSI 等[30]和SHIRAKAWA等[31]研究都发现,HRV 新特征提高了ICD 对室性心律失常事件预测的敏感性及特异性,有助于及时阻止SCD 事件的发生。这些研究提示HRV 在穿戴式设备及ICD 上预测SCD 具有一定潜力。

6 HRV 在COVID-19 相关心肌损伤患者中的临床应用

COVID-19 可通过病毒直接损伤和宿主免疫反应引起心肌炎,导致心脏功能受损,伴有心电图及心肌标志物的改变[35]。MARQUES 等[36]发现长程COVID-19 患者的自主神经功能失衡,容易发生心血管并发症。YIN 等[37]提出HRV 和心率的变化早于心肌标志物(肌钙蛋白I 和肌酸激酶同工酶)的改变。HIRTEN 等[38]研究表明,穿戴式设备获取的SDNN 可实现对COVID-19 的预测并识别相关症状。NATARAJAN 等[39]开发了一个通过穿戴式设备获取呼吸频率、心率及HRV 数据,并通过这些数据实现对疾病的预测及监测的模型,其受试者工作特征曲线下面积达到0.77±0.018。PAN 等[40]研究表明,COVID-19 患者的HRV 指标与病情严重程度相关,其变化趋势与预后相关,治疗后SDNN 没有得到改善的重症患者需要更多的时间康复。MOL 等[41]研究提示,较高SDNN 预示着患者更高的生存率。PEREK 等[42]研究发现,SDNN、rMSSD 可能是心肌炎的预后预测指标,但关于HRV 指标对COVID-19所引起心肌炎的预后预测研究仍有所欠缺。上述研究表明,HRV 可作为对COVID-19 进行筛查、诊断、预后评估等的良好指标,并且在穿戴式设备上应用良好,但关于HRV 是否可作为COVID-19 患者发生心肌损伤及心血管不良事件的独立风险因素的研究仍有待完善。

7 小结

HRV 作为评价心脏自主神经功能的一个指标,早期的研究多围绕24 h 动态心电图记录的线性参数与心血管疾病之间的关系进行摸索,但由于HRV随着交感-副交感的动态平衡过程的改变而改变,极具不稳定性,因此难以确定一个具体的标准来对疾病进行分层、诊断、预测等。目前大部分研究仅通过HRV 的变化趋势进行分析,如通过改善HRV 能实现更好的预后、HRV 改变可作为多种疾病的危险分层指标等。同时,随着技术的发展和算法的优化,线性、非线性数据被更好利用,更多的特征数据被提取、组合,在短期心电数据上获得的HRV 可用性也大大提升,促使HRV 在ICD 上的应用进一步深化。未来将HRV 更多地应用于穿戴式设备上以协助人们进行自我健康管理必是大势所趋,但是否能够对HRV 明确评估标准或是找到一个更加稳定的替代性指标,亦是我们需要解决的问题。