滤泡淋巴瘤继发侵犯中枢神经系统1 例

王楠

绍兴第二医院医共体总院血液内科，浙江绍兴 312000

滤泡淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）是一种较常见的惰性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），起源于生发中心B 细胞，易向弥漫大 B 细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）转化。有研究显示，高达45%的患者通过克隆进化由惰性B 细胞淋巴瘤转变为侵袭性B 细胞淋巴瘤，且每年有2%～3%的滤泡淋巴瘤转化为侵袭性淋巴瘤[1-3]。中枢神经系统淋巴瘤包括原发性淋巴瘤和继发性淋巴瘤，是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤[4]。文献显示，目前对滤泡淋巴瘤继发颅内浸润的病例报道较少，现对1 例滤泡淋巴瘤患者的临床诊治过程报道如下。

1 临床资料

患者，男性，60 岁，因“发现NHL1 年余，头痛伴口角歪斜1d”于2020 年4 月就诊。患者曾于2019年1 月因“发热伴全身淋巴结肿大”来绍兴第二医院医共体总院就诊，2019 年1 月30 日行全身PET-CT检查：全身多发肿大淋巴结，氟代脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）代谢明显增高，脾脏明显增大，脾实质内不均匀FDG 代谢摄取增高，符合淋巴瘤的表现及代谢特点，右侧睾丸稍大，实质内见结节样FDG 代谢增高，考虑淋巴瘤浸润可能。头颅核磁共振增强：未见明显异常。行腹股沟淋巴结活检，诊断为：非霍奇金淋巴瘤，滤泡型，3b 级，Ann-Arbor分期：ⅣB 期，滤泡淋巴瘤预后指数（follicular lymphoma international prognostic index，FLIPI）：4 分，高危。侵及双侧腹股沟、颈部、腋下淋巴结、脾脏、睾丸。2019 年2 月至2019 年7 月行6 个疗程R-CHOP方案化疗（具体为：利妥昔单抗600mg d0，环磷酰胺1.3 d1，长春新碱 4mg d1，多柔比星脂质体 50mg d1，地塞米松15mg d1～d5），以及2 次利妥昔单抗600mg巩固治疗。从2019 年5 月起至2020 年1 月口服来那度胺25mg/d×21d 治疗，共9 个疗程。此后2019 年10月、2020 年1 月、2020 年3 月、2020 年4 月予以利妥昔单抗600mg 巩固治疗。2019 年2 月至2020 年4月未行CNS 预防治疗。期间随访未发现病情特殊变化。2020 年4 月18 日，患者出现头痛，右眼俭下垂，口角歪斜，伸舌左偏，步态不稳，感下肢活动不利，入院查体：右眼球下放受限，双眼闭合力下降，口轮匝肌肌力下降，双上肢肌力Ⅳ+级，双下肢肌力Ⅴ-级，四肢腱反射++，深浅感觉无明显减退，双侧病理征阴性。入院美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）5 分（凝视1分+视野1 分+面瘫2 分+上下肢活动1 分），洼田饮水试验3 级，发病前改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）：0 分，基线mRS 评分：3 分，GCS 评分：15 分。眼科查体：右眼提上睑肌肌力为1～2mm；右眼外展到位，其余各方向运动受限。实验室检查：血、尿、便常规、肝肾功能无异常。淋巴结B 超示双侧颈部、双侧腹股沟、双侧腋窝淋巴结肿大，脾内多发低回声灶、右侧睾丸内低回声灶；骨髓检查无殊。腹股沟淋巴结活检：镜下示淋巴结结构破坏，异性大淋巴细胞结节状增生。免疫分型：CD3（-），CD20（+），Ki-67（+80%），CD5（-），CD10（-），Bcl-2（+），Bcl-6（+），MUM1（+），PAX-5（+），CD21（FDC+），CyclinD1（-），CD23（FDC+）。头颅MRI+增强：左侧额叶区可见一团块状长T1、长T2、高FLAIR 信号影。增强扫描后呈强化改变。全身PET-CT 检查：全身多发肿大淋巴结，FDG 代谢明显增高，脾脏明显增大，脾实质内不均匀FDG 代谢摄取增高，符合淋巴瘤表现及代谢特点；右侧睾丸稍大，实质内见结节样FDG 代谢增高，考虑淋巴瘤浸润可能，左侧额叶见稍高密度结节影，约2.1cm×1.6cm，FDG 增高（图1）。腰部穿刺检查：脑脊液色清，测压 160mmH2O（1mmH2O=0.098kPa）,未找到抗酸杆菌；脑脊液常规：有核细胞总数16×106/L，单核型细胞100.00%。脑脊液生化：腺苷脱氨酶4.7U/L，葡萄糖4.27mmol/L，乳酸脱氢酶54U/L，氯126.7mmol/L。T-SPOT 阴性，未找到隐球菌，宏基因检测阴性。脑脊液免疫分型示检测到异常成熟（偏大）B 细胞占有核细胞计数的6.5%。考虑颅内浸润。2020 年4 月起接受大剂量甲氨喋呤联合来那度胺治疗3 个疗程（具体为：甲氨蝶呤3.5g、4.0g、4.5g，来那度胺25mg×11d）。2020 年7 月予利妥昔单抗、大剂量甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、来那度胺联合治疗（具体方案：利妥昔单抗600mg d0，MTX 4.5g d1，来那度胺25mg×11d）。疗效欠佳。从2020 年8 月至2020 年11 月共接受4 个疗程BR 联合来那度胺化疗方案（利妥昔单抗600mg d1、苯达莫司汀125mg d2～3、来那度胺25mg×11d）。2020 年7 月至 2022 年 1 月定期每月服用来那度胺胶囊25mg×11d，2022 年2 月改为来那度胺胶囊每周20mg qw×10d。2022 年3 月改为每3 个月，口服每周20mg qw×10d。每3 个月予利妥昔单抗600mg 静滴靶向治疗。2021 年12 月28 日骨髓穿刺常规：红系为主有核细胞增生活跃，粒系成熟欠佳伴形态改变，淋巴细胞比例稍增多及未见明显形态改变。免疫分型（滤泡淋巴瘤治疗后）：①未检测到成熟B 淋巴细胞，建议结合临床及其他检查。②单核细胞（10.4%）和表型疑似嗜酸性粒细胞（5.6%）比例略增高。复查颈部、腋下、腹股沟无淋巴结肿大、脾脏未见明显肿大。复查头颅MRI 示左额叶异常信号大部分消失（图2）；左额叶脑软化伴胶质增生，局部脑萎缩明显。末次随访时间为2022 年3 月29 日，患者无发热盗汗，无头痛头晕，无咳嗽咳痰，精神、饮食、睡眠可，二便正常，体质量未见明显变化。

图1 患者PET-CT 图像

图2 患者复查头颅MRI 图像

2 讨论

FL 是欧美国家最常见的惰性淋巴瘤，约占NHL的20%～30%，亚洲国家发病率较低，不足NHL 的10%，中位发病年龄约60 岁，中位生存期达8～15年，晚期患者多见，占70%[5-7]。2022 版淋巴瘤诊疗指南[8]根据中心母细胞的数量，将FL 分为1、2、3a、3b 总共3 个级别，1～2 级FL 属于惰性淋巴瘤，3a、3b 级是类似于DLBCL。本例FL 患者，年龄为60岁，3b 级，Ann-Arbor 分期：ⅣB 期，并出现了CNS及多脏器侵犯，表明了滤泡型淋巴瘤可能已向DLBCL 转化，展现了其高侵袭性。

本文报告中的病例系由原发中枢外的淋巴瘤经过治疗、病情进展后向中枢侵犯，即复发难治患者中枢侵犯，其符合继发性中枢淋巴瘤（secondary central nervous system lymphoma，SCNSL）的3 种存在形式，即：①全身性淋巴瘤合并中枢神经系统淋巴瘤；②全身性淋巴瘤进展或复发时并发中枢神经系统淋巴瘤；③全身性淋巴瘤缓解而中枢神经系统淋巴瘤复发[9]。本病例是侵袭性FL 所产生的一种严重的不良并发症，愈后较差，历史数据显示侵袭性全身性NHL 患者发生继发性中枢神经系统淋巴瘤的风险为2%～27%，诊断后中位生存期为2.2 个月[10]。本病例脑实质及脑脊液均有累及，有文献报道SCNSL 病灶可存在于脑实质或（和）脑膜，其中30%的病例中有脑实质累及，70%病例有脑脊液和软脑膜内病变[11]。本例患者有睾丸累及，同时出现中枢神经系统侵犯。有报道显示，结外淋巴瘤在骨髓、乳腺、睾丸、外周血、筛窦、鼻腔或者鼻窦、肝、胰等部位出现时，可能已存在SCNSL[12]。因此一旦发现结外淋巴瘤在上述部位出现时，应引起临床重视。

根据2022 版淋巴瘤指南，3 级FL 在治疗上等同于DLBCL，治疗策略应根据患者的年龄、一般状态、国际预后指数（internation prognostic index，IPI）评分、临床分期、是否有大肿块和变异亚型等因素而定，进行分层治疗[8]。一旦肿瘤发生中枢神经系统侵犯的患者，如果在脑实质累及，建议给予高剂量甲氨蝶呤（high dose methotrexate，HdMTX）；如果脑膜侵犯，推荐甲氨蝶呤/阿糖胞苷鞘内给药。HdMTX 可与 R-CHOP 方案同周期给药或作为R-CHOP 方案联合鞘内注射治疗后的巩固治疗。研究显示，化疗敏感的复发性侵袭性非霍奇金淋巴瘤造血干细胞移植的治愈率可达50%[13]，经过常规处理病情缓解的患者加用造血干细胞移植后有部分患者可长期生存[14-16]。本病例系具高侵袭性FL，确诊后及时予RCHOP 方案、利妥昔单抗、来那度胺相继治疗，但随着时间的推移FL 复发，并出现颅内浸润，后予利妥昔单抗、大剂量MTX 联合来那度胺方案治疗，疗效欠佳，继后调整为BR 联合来那度胺化疗方案治疗，肿瘤得以缓解，近期疗效尚可，长期疗效有待进一步观察。故笔者认为在治疗FL时应根据患者不同情况采取分层治疗，一旦治疗效果不佳要及时调整治疗方案，可以采用新药和新组合等多种方案，开阔思路积极寻求有效治疗方案迅速控制病情发展非常重要。

综上，FL 对化疗虽然比较敏感，但是还是有部分病例易复发，并且一旦出现颅内浸润，临床结果较差，故需早期发现高危患者并结合临床、生物学和分子学的前瞻性研究来更好地进行规范。多年来，预防性的鞘内化疗方法已经用于大多数淋巴瘤患者以预防中枢神经系统复发，强调了HdMTX 的作用和联合可跨越血脑屏障的药物的必要性，但其益处的证据尚不明确。符合条件的患者可考虑自体干细胞移植，对于老年人或不符合自体干细胞移植条件的患者，可以使用伊布替尼、来那度胺、苯达莫司汀等药物。为了提高生存率，需要对新药和新组合进行前瞻性和协作性研究。