高危型HPV与阴道细菌共感染对宫颈癌发病的影响

许 敏，王媛媛

陕西省咸阳市第一人民医院检验科，陕西咸阳 712000

宫颈癌为女性生殖系统常见恶性肿瘤，其发病机制与多孕多产、吸烟等行为因素、遗传易感性，以及细菌、病毒感染等生物学因素等相关[1]。目前已知高危型人乳头状瘤病毒(HR-HPV)感染与宫颈癌具有明确的病因学关系，HR-HPV筛查也在全球广泛开展[2]。但流行病学调查显示，大部分女性曾感染HR-HPV，其中仅一部分女性在长期、持续感染条件下发生宫颈癌前病变或宫颈癌，故HR-HPV感染可能只是宫颈癌发生的起始因素，还有其他多种因素参与宫颈癌的发生、发展[3]。宫颈癌患者常伴宫颈局部出血、坏死，可造成致病菌在生殖道内大量繁殖，引起阴道细菌感染，抗菌药物治疗是控制阴道细菌感染的主要措施，但随着近年来抗菌药物的广泛应用，耐药菌不断增多，故临床治疗时应根据药敏试验结果选择合适的抗菌药物[4]。近年来有学者指出，HR-HPV感染可增加阴道细菌感染风险，HR-HPV及细菌感染对阴道微生态环境的破坏可协同促进宫颈癌的发生[5]。基于此，本研究回顾性分析本院宫颈癌及慢性宫颈炎患者的临床资料，评估上述两种疾病患者HR-HPV感染情况、阴道细菌感染情况及耐药性，并分析HR-HPV感染及阴道细菌感染与宫颈癌发生的关系，为宫颈癌的预防及诊疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2018年1月至2021年12月本院收治的108例宫颈癌患者(宫颈癌组)的临床资料。纳入标准：年龄≥22岁；已婚；经病理学检查确诊为宫颈癌；临床资料完整。排除标准：既往有宫颈手术史；放化疗史；宫颈病变治疗史；合并其他恶性肿瘤。并纳入104例同期入院治疗的慢性宫颈炎患者为对照组(经宫颈积液细胞学检查明确无异常)。宫颈癌组年龄24～77岁，平均(49.25±12.39)岁；孕次0～5次，平均(2.85±0.87)次；产次0～4次，平均(1.89±0.57)次；体质量指数(BMI)为18～27 kg/m2，平均(22.38±2.05)kg/m2；鳞癌69例，腺癌39例；国际妇产科学联合会(FIGO)分期：Ⅰ期9例，Ⅱ期19例，Ⅲ期58例，Ⅳ期22例；分化程度：低分化12例，中分化40例，高分化56例。对照组年龄22～72岁，平均(47.96±10.58)岁；孕次0～4次，平均(2.78±0.81)次；产次0～3次，平均(1.82±0.52)次；BMI为18～26 kg/m2，平均(22.14±1.97)kg/m2。两组患者年龄、孕次、产次、BMI等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 (1)宫颈HR-HPV检测方法：常规消毒，暴露宫颈部，使用采集小刷子在宫颈口与黏膜交界顺时针旋转5圈，停留10 s后取出，置于无菌试管中，在1周内利用HR-HPV核酸扩增分型检测试剂盒(潮州凯普生物化学有限公司)检测HR-HPV亚型。(2)阴道分泌物采集方法：常规消毒，暴露宫颈部，利用无菌长柄棉棒采集阴道中上1/3内侧壁黏膜处分泌物标本，置于无菌试管中，进行细菌分离培养，采用全自动微生物鉴定仪(法国生物梅里埃公司，型号：VITEK-2 Compact)完成菌株鉴定；药敏试验采用最低抑菌浓度法、K-B纸片扩散法(检测试纸由英国OXOID公司生产)检测，质控菌株为大肠埃希菌ATCC25922、金黄色葡萄球菌ATCC25923、阴沟肠杆菌ATCC700323。

2 结 果

2.1两组患者HR-HPV感染情况及HR-HPV亚型分布情况比较 108例宫颈癌患者HR-HPV感染69例(63.89%)，104例慢性宫颈炎患者HR-HPV感染29例(27.88%)，两组部分患者检出2种及以上的HR-HPV亚型；宫颈癌组HR-HPV感染率明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=27.629，P<0.001)。宫颈癌组检出的HR-HPV亚型中16型占比高于对照组，39型、45型、52型占比低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组HR-HPV亚型分布情况比较[n(%)]

2.2两组检出的阴道细菌分布情况比较 108例宫颈癌患者中有61例(56.48%)检出阴道细菌感染，共检出64株细菌菌株；104例慢性宫颈炎患者中有48例(46.15%)检出阴道细菌感染，共检出48株细菌菌株；两组患者阴道细菌感染率及分布情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组检出的阴道细菌分布情况比较[n(%)]

2.3两组检出的主要致病菌耐药性比较 宫颈癌组检出的大肠埃希菌对氨苄西林、哌拉西林耐药率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.603、3.873，P=0.032、0.049)；两组检出的肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌对各抗菌药物的耐药率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3、4、5。

表4 两组肺炎克雷伯菌耐药性分析

表5 两组金黄色葡萄球菌耐药性分析

2.4宫颈癌患者HR-HPV感染与阴道细菌感染情况分析 宫颈癌患者中，HR-HPV感染合并阴道细菌感染有48例(44.44%)，宫颈癌HR-HPV感染患者阴道细菌感染率高于无HR-HPV感染患者，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。48例HR-HPV感染合并阴道细菌感染的患者共检出49株细菌，以革兰阴性菌(35株，71.43%)为主，其中大肠埃希菌21株，肺炎克雷伯菌7株，产气肠杆菌4株，阴沟肠杆菌2株，铜绿假单胞菌1株；革兰阳性菌14株(28.57%)，其中金黄色葡萄球菌7株，粪肠球菌3株，无乳链球菌2株，屎肠球菌1株，表皮葡萄球菌1株；其中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌均对氨苄西林、哌拉西林高度耐药。

表6 宫颈癌患者HR-HPV感染与阴道细菌感染情况分析[n(%)]

2.5HR-HPV、阴道细菌共感染与宫颈癌的关系 宫颈癌组HR-HPV感染患者阴道细菌感染率高于对照组HR-HPV感染患者，差异有统计学意义(P<0.05)，见表7。

表7 两组HR-HPV感染时阴道细菌的感染情况比较[n(%)]

3 讨 论

既往研究显示，人乳头状瘤病毒(HPV)为一类共价双链环状DNA病毒，可感染免疫功能抑制或正常状态人群的皮肤及黏膜，HR-HPV感染则是宫颈癌最重要的发病因素之一[6-7]。然而，大部分HR-HPV感染为暂时性感染，仅部分长期、持续的HR-HPV感染者可发展为宫颈癌，故HR-HPV感染并非是导致宫颈癌的唯一因素[8]。本研究结果显示，108例宫颈癌患者HR-HPV感染率为63.89%，与郑家凤等[9]国内学者及MILLER等[10]国外学者的研究结果相近，且高于慢性宫颈炎患者的HR-HPV感染率(27.88%)，提示HR-HPV感染在宫颈癌发生中具有一定的促进作用。本研究还发现，两组HR-HPV亚型分布存在差异，宫颈癌组16型占比更高，考虑该结果与16型为我国HR-HPV感染最常见亚型，16型感染更易长期存在，导致宫颈癌发生风险更高有关[11]。然而，由于本研究样本量有限，未对HR-HPV各亚型与宫颈癌发生情况的关系作进一步分析，后续会进行相关研究。

据文献报道，阴道细菌感染等也是协同参与宫颈癌发生、发展的重要因素[12]。本研究也对宫颈癌患者阴道细菌感染情况展开分析，结果显示，宫颈癌组检出的细菌以大肠埃希菌等革兰阴性菌为主，与既往研究结果一致[13]。分析其原因可能与宫颈癌患者免疫功能较差，条件致病菌移位风险升高有关[14]。然而，慢性宫颈炎患者检出的细菌也以革兰阴性菌为主，且两组患者阴道细菌感染率及分布情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，提示阴道细菌感染可能不是引起宫颈癌发生的主要因素。本研究还发现，两组大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌均对青霉素类抗菌药物具有较高的耐药率，而对氨基糖苷类抗菌药物耐药率不高，提示合并阴道细菌感染的宫颈癌或慢性宫颈炎患者应避免使用青霉素类抗菌药物，以减少细菌耐药现象。LI等[15]学者提出，宫颈癌患者免疫功能降低，部分患者存在长期应用抗菌药物的情况，使其耐药率偏高。本研究还发现，宫颈癌组检出的大肠埃希菌对氨苄西林、哌拉西林耐药率高于对照组(P<0.05)，考虑该结果与宫颈癌患者免疫功能降低及存在抗菌药物治疗史有关[16]。然而，细菌耐药性还受医院环境、地区等多种因素影响[17]。因此也建议宫颈癌患者在入院时应完善阴道分泌物细菌培养及药敏试验等检查，以尽早使用合适的抗菌药物进行治疗，避免严重不良事件发生。

有文献报道，皮肤或黏膜上皮细胞受到轻微损伤后暴露基底细胞，HPV感染基底细胞的干细胞群，建立病毒基因组，依赖多聚酶及其他细胞周期蛋白随细胞染色体共同复制，引起HPV感染[18-19]。而HR-HPV感染不仅能引起免疫逃逸，使感染持续存在，诱导宫颈癌的发生[20]；还能导致免疫功能失调，增加条件致病菌入侵风险[21]。本研究也发现，宫颈癌HR-HPV感染者阴道细菌感染率高于无HR-HPV感染者(P<0.05)，提示合并HR-HPV感染的宫颈癌患者伴阴道细菌感染的风险也越高，与上述报道一致。另有研究指出，在机体抵抗力下降时，原本存在的非致病菌可成为致病菌，定植于女性生殖道内，此时生殖道内微生态平衡被打破，各种生殖道疾病发生风险也随之升高[22]。本研究也发现，宫颈癌组HR-HPV感染患者阴道细菌感染率高于对照组HR-HPV感染患者，提示HR-HPV感染时，合并阴道细菌感染者发生宫颈癌的风险更高，二者在宫颈癌发生中可能存在协同作用。然而，HR-HPV与阴道细菌共感染的宫颈癌患者检出细菌也以大肠埃希菌等革兰阴性菌为主，且检出的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌均对氨苄西林、哌拉西林高度耐药，与宫颈癌阴道细菌感染整体情况一致，提示HR-HPV感染可能并不能改变致病菌分布及耐药情况。

综上所述，宫颈癌患者HR-HPV与阴道细菌共感染率高于慢性宫颈炎患者，检出的细菌也具有更高的耐药性，临床治疗时应注意合理选择抗菌药物，HR-HPV感染与阴道细菌感染是否为宫颈癌发生的协同因子，还需后续研究的进一步验证。