基于TNMG分期的乳腺癌患者的预后比较研究*

李 娆，廖薇薇，雷 迅，易 静△

1.重庆医科大学公共卫生学院医学与社会发展研究中心/健康领域社会风险预测治理协同创新中心，重庆 400016；2.重庆市卫生健康统计信息中心，重庆 401120

乳腺癌是全球女性最常见的癌症，也是全球女性癌症死亡的最主要原因[1]。癌症分期可以帮助临床医生明确患者的预后并制订针对性的治疗计划。目前，在临床上应用最广泛的癌症分期系统是美国癌症联合委员会(AJCC)制定的分期系统，乳腺癌的大小(T)、区域淋巴结转移(N)和远处转移(M)是AJCC分期的基础[2]。近年来，很多生物标志物已经被证实在乳腺癌预后评估中具有突出的作用[3-4]。因此，AJCC第8版分期将生物标志物[包括组织学分级、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体2(HER2)]与解剖学参数相结合，以更好地评价乳腺癌患者的预后[5]。但是新的分期是否能更好地预测乳腺癌患者的预后仍然是有争议的。很多研究显示，AJCC第8版分期标准并没有更好的预测能力[6-9]，于是笔者猜想是否是因为纳入因素过多或者因素间相互影响导致第8版分期标准出现争议。癌症的分期对于临床治疗和预后评估具有重要意义，目前临床上常用的还是TNM分期系统，因此，本研究拟整合乳腺癌患者的TNM分期和G分级，探讨并制订新的TNMG分期，评价新分期的预后预测准确性及临床应用价值，以期为临床决策的制订提供可靠的依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集SEER数据库中的临床数据，选择诊断时间为2010—2015年的女性乳腺癌患者10 618例作为研究对象，根据预后情况分为生存组9 393例，死亡组1 225例。纳入标准：年龄<45岁的女性；基本信息齐全，治疗、随访等信息完整可用；患者TNM分期信息及世界卫生组织(WHO)2004版G分级信息完整可用。 排除标准：合并其他类型肿瘤；患者随访数据缺失或失访；患者因其他原因死亡，或死亡原因不明。

1.2资料收集 收集纳入的乳腺癌患者的临床信息，包括种族、婚姻状况、分子分型、肿瘤位置、G分级、T分期、N分期、M分期、TNM分期、AJCC第8版分期、放疗、化疗和手术信息等。其中TNM分期采用AJCC第7版分期标准。

1.3统计学处理 使用R软件(R Foundation for Statistical Computing,Vienna,Austria,version 3.6.3)进行数据分析。计数资料以例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。使用Kaplan-Meier法计算特异性生存时间(CSST)，组间CSST比较采用广义的Wilcoxon检验。对各分期/分级的多变量模型及各分期/分级间进行相关性(Spearman相关)和交互作用分析，并加入种族、分子分型、肿瘤位置等变量进行校正。使用Cox回归分析计算风险比(HR)和95%置信区间(CI)。通过对患者生存时间的一致性检验(C-index)来比较TNMG分期与其他分期/分级对乳腺癌患者生存评估的准确性。利用决策曲线分析(DCA)和时间依赖性受试者工作特征(ROC)曲线评估和比较TNMG分期与其他分期/分级对乳腺癌患者生存率的预测效能。所有统计分析均采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1不同预后情况乳腺癌患者基线资料比较 生存组和死亡组患者种族、婚姻状况、分子分型、肿瘤位置、T分期、N分期、M分期、化疗、手术治疗、G分级、TNM分期、AJCC第8版分期比较，差异均有统计学意义(P<0.001)，见表1。

表1 不同预后情况乳腺癌患者基线资料比较[n(%)]

续表1 不同预后情况乳腺癌患者基线资料比较[n(%)]

2.2各分期/分级患者生存状况及交互作用分析

2.2.1各分期/分级患者生存状况 分别计算收集自SEER数据库的乳腺癌患者不同分期/分级的CSST，发现TNM分期为Ⅳ期、G分级为G3级和AJCC第8版分期为 Ⅳ期的患者CSST明显降低，各分期/分级间CSST比较，差异有统计学意义(P<0.05)。Cox回归分析结果显示，随着各分期/分级的增加HR也相应增加(P<0.05)，见表2。

表2 不同分期/分级乳腺癌患者的生存分析

续表2 不同分期/分级乳腺癌患者的生存分析

2.2.2TNM分期与G分级的相关性和交互作用 对TNM分期和G分级进行相关性分析发现，随着TNM分期增加，患者G分级也逐渐增加，两者呈正相关(r=0.247,P<0.001)。然而，TNM分期和G分级间仍有很大比例的患者存在明显差异，如在TNM分期为Ⅱ期患者中有2 652例为G3级患者，两种分期/分级体系间存在重叠情况，见表3。同时加入种族、分子分型及肿瘤位置等校正因素，进行TNM分期和G分级对患者生存时间的交互作用分析，结果显示，两者存在交互作用(P<0.001)。生存分析发现，当TNM分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期时，不同G分级的CSST和HR差异均有统计学意义(P<0.05)；而当TNM分期为Ⅳ期时，不同G分级的CSST和HR差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 乳腺癌患者TNM分期与G分级的交叉表分析及生存分析

2.3TNMG分期的建立 对4个TNM分期亚组和3个G分级亚组进行交叉组合，得到12个新的亚组。根据TNM分期联合G分级得到12个亚组的CSST和HR，对乳腺癌患者重新分组并制订新的TNMG分期(表4)。不同TNMG分期间CSST比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。对变量进行逐步多因素Cox回归分析发现，TNMG分期是乳腺癌患者预后的独立影响因素(P<0.05)；与TNMG分期为Ⅰ期的患者相比，Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期、Ⅴ期和Ⅵ期患者的HR分别为4.18、8.99、18.55、48.76和129.60(P<0.05)。见表6。

表4 乳腺癌患者TNM分期联合G分级不同亚组的生存分析

表5 TNMG分期下乳腺癌患者的生存分析

2.4TNMG分期的预测准确性与临床价值评价 一致性检验结果显示，TNMG分期的C-index(0.788)优于TNM分期(0.766)、AJCC第8版分期(0.759)及G分级(0.625)。TNMG分期在乳腺癌患者中表现出更加良好的净效益(图1)。时间依赖性ROC曲线分析结果显示，TNMG分期各时间点的曲线下面积(AUC)优于TNM分期、AJCC第8版分期和G分级，各分期/分级预测1年、3年和5年生存率的AUC如下：TNMG分期为0.88、0.82、0.80；TNM分期为0.86、0.80、0.78；AJCC第8版分期为0.84、0.78、0.77；G分级为0.67、0.66、0.63，见图2。

图1 不同分期/分级的DCA曲线

表6 影响乳腺癌患者预后的多因素Cox回归分析

3 讨 论

乳腺癌是临床上比较常见的一种恶性肿瘤[1]。目前在临床上最常用的乳腺癌分期系统为TNM分期，TNM分期对于指导乳腺癌治疗和提高乳腺癌治愈率和延长生存期都有着至关重要的意义[2]。近年来，关于乳腺癌预后的研究较多，很多研究发现和证实了一些生物标志物也对乳腺癌的预后评估具有重要的意义[3-4]。因此，AJCC第8版分期系统基于这些研究将一些生物标志物纳入其中，但有研究发现，AJCC第8版分期的预后预测能力并没有强于TNM分期[6-9]。本研究在比较G分级、TNM分期和AJCC第8版分期预后预测能力的同时建立一个新的分期系统，旨在提高对乳腺癌患者预后的预测能力，同时又不增加临床应用的复杂性。

有研究收集了中山大学癌症中心、威尔士亲王医院和SEER数据库中乳腺癌患者的临床数据，对AJCC第8版分期和TNM分期进行比较，发现AJCC第8版分期在预测乳腺癌预后方面并没有比TNM分期效能更佳[6]，这与本研究结果一致，本研究中TNM分期比AJCC第8版分期具有更好的预测效能。同样，LIU等[9]的研究也显示，AJCC第8版分期提供的乳腺癌患者的预后信息不够准确，再次验证了这一结果。虽然在本研究中AJCC第8版分期没有表现出优势，但也不能否认生物标志物在乳腺癌预后评估中的作用。

YU等[10]将乳腺癌风险分层与疾病亚型结合起来，发现其更能有效预测患者的生存情况。很多关于乳腺癌预后的研究都证实了TNM分期和G分级是乳腺癌预后的独立影响因素[11-12]。不同的分期/分级在患者预后预测方面具有不同的优劣势[13-14]。因此，有必要进一步探讨TNM分期与G分级两者的关系及两者在乳腺癌预后预测方面的交互作用及联合价值。本研究比较了不同TNM分期与G分级乳腺癌患者的分布构成与生存情况，发现两种分期/分级体系在患者分布构成上存在重叠，在生存时间上也存在交互作用。对乳腺癌患者的生存分析显示，当TNM分期为Ⅳ期时不同G分级患者的CSST和HR比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，因此将TNM分期与G分级结合是有意义的。对两种分期/分级进行交叉分组，并对新得到的亚组进行生存分析，发现交叉分组下的各亚组患者CSST和HR与单独分期/分级下的CSST和HR完全不同，该结果进一步证实了将TNM分期与G分级进行有效结合的必要性。对TNM分期与G分级交叉划分的12个亚组进行生存分析，依据各亚组的CSST和HR制订了TNMG分期。乳腺癌患者均匀分布于TNMG分期的各期，各分期构成比更加合理。在乳腺癌患者预后预测方面，本研究发现，Ⅰ期G2级患者与Ⅱ期G1级患者CSST相对接近，因此将两种分期/分级结合是有意义的，验证的结果显示，TNMG分期在乳腺癌预后预测方面优于TNM分期、AJCC第8版分期和G分级。由于本研究使用的是SEER数据库中乳腺癌患者的数据，受回顾性研究的局限性影响，在数据分析中可能存在难以避免的偏倚，因此，在接下来的研究中会开展多中心的前瞻性研究来对结论进行进一步验证，同时本课题组还会将TNM分期与ER、PR、HER2或ki67进行联合并验证其预测效能。