血清25-羟维生素 D和IgG4水平与类风湿关节炎患者骨质侵蚀的关系

贺志清，来 妞，李景源

1.汉中市中医医院检验科,陕西汉中 723100；2.汉中市中心医院检验科,陕西汉中 723000

类风湿关节炎(RA)是一种以多关节僵硬、疼痛、肿胀为主要症状的免疫系统疾病，以滑膜炎、血管翳形成、局部骨质侵蚀、全身性骨丢失等为主要病理特征，其中骨质侵蚀和骨丢失是造成RA患者残疾和生活质量下降的重要原因[1-2]。相关调查数据显示，全球RA患病率为0.5%～1.0%[3]，我国RA患病率约为0.42%，且女性约为男性的4倍[4]。受累关节边缘骨质侵蚀是RA患者所具有的放射学特征之一，同时其也是导致患者劳动力丧失和残疾的主要原因之一[5]。通常认为，RA患者一旦出现骨质侵蚀等关节、骨破坏时，意味着其病理损伤已进入不可逆阶段，故做好RA骨质侵蚀早期预防成为临床治疗的重要目标。研究证实，破骨细胞异常分化、成熟是骨破坏的主要原因[6]。免疫球蛋白G4(IgG4)是血清水平最低的IgG亚型，其具有独特的结构与功能。抗原刺激所致免疫失衡可触发RA和系统性红斑狼疮等IgG4相关免疫疾病[7]。25-羟维生素D[25-(OH)D]作为维生素D的主要代谢产物，可在相应羟基化酶作用下转化为1,25-羟维生素D[1,25-(OH)D]，刺激机体骨桥蛋白、骨钙素形成，促进成骨细胞成熟，因此25-(OH)D水平缺乏与RA发生、发展密切相关[8-9]。虽然临床已有研究数据证实，25-(OH)D缺乏和IgG4水平升高均与RA发生、发展密切相关[8-10]，但尚缺少关于二者与RA患者骨质侵蚀发生关系的报道。本研究分析了RA患者血清25-(OH)D和IgG4水平与骨质侵蚀发生的关系，以期为RA患者不可逆性骨破坏的预防和治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2018年1月至2022年1月在汉中市中医医院确诊的203例RA患者为研究组。纳入标准：(1)RA符合《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》[4]中相关诊断标准；(2)近3个月内未使用过维生素D类物质或相似物质；(3)未参与过类似研究；(4)精神状态和依从性良好；(5)临床资料完整。排除标准：(1)合并凝血功能障碍疾病；(2)合并骨质疏松或其他可能引起骨质侵蚀的疾病；(3)局部感染或骨癌等所致膝关节疼痛；(4)不能接受阳光照射下户外活动。研究组中男68例，女135例；年龄40～75岁，平均(54.59±7.72)岁；病程6～40个月，平均(22.67±5.84)个月；受累关节4～18个，平均(9.82±2.24)个。另从同期健康体检者中选取60例作为对照组。对照组中男23例，女37例；年龄41～73岁，平均(52.42±7.00)岁。两组研究对象性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入研究对象均自愿签署知情同意书，本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1血清指标检测 留取研究对象空腹8 h以上的肘静脉血3～5 mL，常温静置30 min，3 000 r/min离心10 min，留取上清液，用于血清指标检测。采用酶联免疫吸附试验检测血清 25-(OH)D、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体，试剂盒购自上海一研生物科技有限公司；采用双抗体夹心法检测血清IgG4，试剂盒购自上海信裕生物科技有限公司。上述指标检测过程完全遵循试剂盒说明书要求。

1.2.2骨质侵蚀检查 研究组接受X线检查：使用X 射线扫描仪(ANATOM A200型)对患者双手进行扫描，并依据检查结果对骨质侵蚀情况进行分期，其中未见骨质损伤性改变或关节端骨质疏松为Ⅰ期；出现轻度软骨损伤，有骨质疏松发生，伴或不伴软骨下骨质轻度破坏，可伴有关节活动受限，但尚未出现关节畸形为Ⅱ期；存在骨质疏松并伴随软骨组织受损和明显关节软骨下囊样损伤、关节脱位及间隙狭窄等为Ⅲ期；除存在Ⅱ期和Ⅲ期相关表现外，还出现纤维性或骨性强直为Ⅳ期。将Ⅰ期和Ⅱ期定义为无骨质侵蚀，Ⅲ、Ⅳ期定义为骨质侵蚀[11]。依据是否出现骨质侵蚀，将研究组患者又分为无侵蚀组和侵蚀组。

2 结 果

2.1研究组、对照组血清指标水平比较 研究组血清25-(OH)D水平低于对照组，抗CCP抗体、IgG4水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 研究组、对照组血清指标水平比较

2.2对照组、无侵蚀组和侵蚀组一般资料和血清指标水平比较 根据X线检查结果，将研究组患者分为无侵蚀组81例和侵蚀组122例。对照组、无侵蚀组和侵蚀组性别比较，无侵蚀组和侵蚀组受累关节数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；侵蚀组年龄大于无侵蚀组与对照组，病程长于无侵蚀组，血清抗CCP抗体、IgG4水平高于无侵蚀组和对照组，血清25-(OH)D水平低于无侵蚀组与对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；无侵蚀组血清25-(OH)D水平低于对照组，血清抗CCP抗体、IgG4水平高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 对照组、无侵蚀组和侵蚀组一般资料和血清指标水平比较(n/n或

2.3血清25-(OH)D、抗CCP抗体和IgG4对RA患者骨质侵蚀的预测效能 ROC曲线分析结果显示，血清25-(OH)D、抗CCP抗体和IgG4预测RA患者骨质侵蚀的最佳截断值分别为23.53 ng/mL、102.84 RU/mL和207.56 mg/dL，曲线下面积(AUC)分别为0.801、0.886、0.914，见图1和表3。

图1 血清25-(OH)D、抗CCP抗体和IgG4预测RA患者骨质侵蚀的ROC曲线

表3 血清25-(OH)D、抗CCP抗体和IgG4对RA患者骨质侵蚀的预测效能

2.4RA患者骨质侵蚀发生的影响因素分析 以RA患者是否发生骨质侵蚀为因变量(否=0，是=1)，以结果2.2中无侵蚀组和侵蚀组比较差异有统计学意义的指标为自变量[RA患者年龄和病程以中位数为界赋值，25-(OH)D、抗CCP抗体、IgG4以最佳截断值为界赋值；年龄<53岁=0，≥53岁=1；病程<23个月=0，≥23个月=1；25-(OH)D≥23.53 ng/mL=0，<23.53 ng/mL=1；抗CCP抗体<102.84 RU/mL=0，≥102.84 RU/mL=1；IgG4<207.56 mg/dL=0，≥207.56 mg/dL=1]，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，RA患者病程≥23个月、抗CCP抗体≥102.84 RU/mL和IgG4≥207.56 mg/dL是RA患者发生骨质侵蚀的独立危险因素(P<0.05)，25-(OH)D≥23.53 ng/mL是RA患者发生骨质侵蚀的独立保护因素(P<0.05)。见表4。

表4 RA患者骨质侵蚀发生的影响因素分析

3 讨 论

RA以对称性全身多处关节炎为临床特征[12]，骨质侵蚀既是RA骨和关节损伤的主要表现形式，也是患者发生关节功能障碍和致残的主要原因，严重影响患者生存质量[13]。故早期预测RA骨质侵蚀发生风险，并在此基础上及时给予干预，对于改善患者临床治疗效果，预防不良结局具有重要价值。

维生素D是骨钙化所必需的物质，具有维持机体钙-磷稳定、调节骨转化、促进骨形成等功效，其缺乏与自身免疫系统疾病密切相关[14]。25-(OH)D是由维生素D经25-羟化酶催化合成，可用于反映机体维生素D营养状态，其水平与机体骨吸收指标Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)和骨形成指标总Ⅰ型前胶原氨基端肽(tP1NP)水平呈负相关[15]。研究显示，RA患者体内25-(OH)D水平普遍低于健康人群，且其水平与RA疾病活动度呈负相关，可作为判断疾病活动情况的血清指标[16]。还有研究显示，25-(OH)D的代谢产物1,25-(OH)D可通过抑制核因子-κB信号通路，加速RA大鼠软骨细胞凋亡，恢复大鼠生理功能[17]。抗CCP抗体是RA早期诊断及预后评估的重要指标，抗CCP抗体阳性者具有较高的骨质侵蚀评分[18]。IgG4是一种较为独特的抗体，抗原暴露所致机体免疫状态失衡及抗体合成等均可触发以血清IgG4水平明显升高和病变组织中IgG4阳性浆细胞浸润为特征的免疫系统疾病[19]。相关研究证实，血清IgG4水平升高在RA患者中十分常见，其升高可能是RA的特殊临床表现，与疾病活动和高水平自身抗体密切相关，同时也是患者合并骨骼肌肉系统受累的危险因素[10,20]。本研究显示，研究组血清25-(OH)D水平明显低于对照组，抗CCP抗体和IgG4水平明显高于对照组，与黄明德等[16]、李旭旭等[21]、王子铭等[10]的报道结果一致，提示血清25-(OH)D、抗CCP抗体和IgG4水平异常与RA发生密切相关。ROC曲线分析结果显示，血清25-(OH)D、抗CCP抗体和IgG4对RA患者发生骨质侵蚀具有一定的预测价值，临床可通过检测患者血清25-(OH)D、抗CCP抗体、IgG4水平预测其骨质侵蚀发生风险，并及早给予干预，预防骨质不可逆性损伤，积极改善患者预后。多因素Logistic回归分析结果显示，病程≥23个月、抗CCP抗体≥102.84 RU/mL和IgG4≥207.56 mg/dL是RA患者发生骨质侵蚀的独立危险因素(P<0.05)，而25-(OH)D≥23.53 ng/mL是RA患者发生骨质侵蚀的独立保护因素(P<0.05)。

综上所述，血清25-(OH)D、IgG4水平与RA患者骨质侵蚀的发生密切相关，且对RA骨质侵蚀具有潜在预测价值。