全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的近期和远期疗效观察

戴小丽

（湖北省孝昌县第一人民医院，湖北 孝昌 432900）

急性早幼粒细胞白血病属于急性髓系白血病，是白血病中常见的一种类型[1]。全反式维甲酸是体内维生素A 的代谢中间产物，可对骨的生长产生影响，并能促进上皮细胞增生、分化、角质溶解[2]。三氧化二砷是我国自主研发的、世界首创的治疗急性早幼粒细胞白血病的药物[3]。本文对全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的近期和远期疗效进行观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取湖北省孝昌县第一人民医院2015 年8 月至2017 年7 月收治的急性早幼粒细胞白血病患者74 例作为研究对象。病例纳入标准：1）临床确诊急性早幼粒细胞白血病。2）适合进行药物治疗。3）资料齐全。4）能够完成随访。5）同意参与研究。病例排除标准：1）存在治疗药物使用禁忌。2）存在肺、心、肝、肾严重功能障碍。3）存在内分泌系统疾病。4）存在造血系统疾病。5）存在精神疾病。6）处于妊娠期或哺乳期。根据随机平均的原则将其分入对照组和观察组，每组37 例。对照组：男22 例（组内占比59.46%），女15例（组内占比40.54%）；年龄最大的60 岁，年龄最小的18 岁，年龄平均值（35.25±4.17）岁；初治患者30 例（组内占比81.08%），复发患者7 例（组内占比18.92%）；白细胞计数≥10×109/L 患者15 例（组内占比40.54%），白细胞计数＜10×109/L 患者22 例（组内占比59.46%）。观察组：男21 例（组内占比56.76%），女16 例（组内占比43.24%）；年龄最大的60 岁，年龄最小的18 岁，年龄平均值（35.51±4.26）岁；初治患者30 例（组内占比81.08%），复发患者7例（组内占比18.92%）；白细胞计数≥10×109/L 患者16 例（组内占比43.24%），白细胞计数＜10×109/L患者21 例（组内占比56.76%）。两组的以上资料相比，P＞0.05。

1.2 方法

若初诊时患者的白细胞计数＞100×109/L，则先使用羟基脲治疗，口服，每天2 次，剂量为3 ～4 g/d。在其白细胞计数不超过100×109/L 时再进行后续治疗。对照组给予全反式维甲酸治疗，方法是：口服，每天2 次，每次12.5 mg/m2。治疗28 d。观察组给予全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗，方法是：全反式维甲酸口服，每天2 次，每次12.5 mg/m2。三氧化二砷静脉滴注，滴注前将0.1% 三氧化二砷10 mg 加入500 mL 5% 葡萄糖溶液中，滴注时间4 ～6 h，每天1 次。治疗28 d。治疗期间白细胞计数≥10×109/L 时，连续静脉滴注3 d 柔红霉素，每天1 次，剂量为40 mg/（m2·d）；同时连续静脉滴注7 d 阿糖胞苷，每天2 次，剂量为150 mg/（m2·d）。在血小板和血红蛋白水平降低时，及时给予血小板或浓缩红细胞输注。存在出血倾向时，连续皮内注射3 ～4 d 低分子肝素，12 h一次，剂量为0.4 mL/ 次，并输注适量新鲜冰冻血浆、冷沉淀物和纤维蛋白原。白细胞计数＜1×109/L，则皮下注射重组粒细胞集落刺激因子，每天1 次，剂量为300 μg/d，直至白细胞计数达到或超过3×109/L。治疗过程中注意监测肝功能指标，若丙氨酸转移酶（ALT）升高到正常值的3 倍，则加强护肝治疗；若达到正常值的5 倍，则降低全反式维甲酸、三氧化二砷的剂量；若ALT 超过350 U/L，则停药。若治疗过程中发生维甲酸综合征，适当减少全反式维甲酸、三氧化二砷的剂量或停用，并连续静脉注射3 d 地塞米松，12 h 一次，剂量为10 mg/ 次。

1.3 观察指标

1）治疗效果。治疗20 d 时对患者的治疗效果进行评价，并划分成三个等级。显效：骨髓象、凝血功能、血象恢复正常。好转：骨髓象、凝血功能、血象得到明显改善。无效：骨髓象、凝血功能、血象未得到明显改善。有效率=（显效例数+ 好转例数）/ 总例数×100%。2）凝血功能。治疗期间监测患者的凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（Fg）水平，并比较治疗前后的检测值。3）不良反应。观察治疗期间和治疗后患者发生的不良反应。通常包括恶心呕吐、头痛、骨痛、皮肤干燥、感染、肝功能损害、维甲酸综合征、高白细胞血症等。4）复发和生存情况。随访患者5 年，对其临床复发情况和生存情况进行统计。

1.4 统计学分析

用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数± 标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料用百分比（%）表示，采用χ² 检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果

经统计学分析，两组治疗的有效率相比，观察组更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 治疗效果[例（%）]

2.2 凝血功能

经统计学分析，两组治疗前组间的PT、APTT、Fg水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。经统计学分析，两组治疗前后组内的PT、APTT、Fg 水平相比，治疗后PT 及APTT 更短、Fg 水平更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。经统计学分析，两组治疗后组间的PT、APTT、Fg 水平相比，观察组PT 及APTT更短、Fg 水平更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 凝血功能（± s ）

表2 凝血功能（± s ）

组别 PT（s） t 值 P 值 APTT（s） t 值 P 值 Fg（g/L） t 值 P 值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=37）20.73±5.28 13.26±2.37 7.851 ＜0.001 57.33±5.76 36.77±5.13 16.214 ＜0.001 1.16±0.38 2.35±0.41 12.949 ＜0.001观察组（n=37）20.76±5.30 11.95±2.87 8.891 ＜0.001 57.23±5.81 26.12±4.91 24.877 ＜0.001 1.17±0.37 2.80±0.42 17.714 ＜0.001 t 值 0.024 2.141 0.074 9.123 0.115 4.664 P 值 0.981 0.036 0.941 ＜0.001 0.909 ＜0.001

2.3 不良反应

经统计学分析，两组的恶心呕吐发生率、头痛发生率、骨痛发生率、皮肤干燥发生率、感染发生率、维甲酸综合征发生率、高白细胞血症发生率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。经统计学分析，两组的肝功能损害发生率相比，观察组更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 不良反应[例（%）]

2.4 复发和生存情况

经统计学分析，两组的5 年复发率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。经统计学分析，两组的5 年生存率相比，观察组更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 复发和生存情况[例（%）]

3 讨论

急性早幼粒细胞白血病发病急，病程短，主要发病人群为青中年[4]。患者临床表现为面色苍白、乏力、心悸、牙龈出血、眼底出血、反复发热等[5]。临床对急性早幼粒细胞白血病发病原因尚不清楚，普遍认为与遗传、环境、其他血液疾病的影响等有关。研究发现，急性早幼粒细胞白血病的发病原因可能是15 号、17 号染色体断裂、易位[6]。原17 号染色体中维A 酸受体基因与15 号染色体中的PML 基因融合，阻止了细胞分化，促使骨髓中积存大量的变异早幼粒细胞[7]。随着医疗技术的进步和相关药物的研发，急性早幼粒细胞白血病逐渐成为高度可治愈性疾病[8]。临床治疗急性早幼粒细胞白血病时，选择全反式维甲酸联合砷剂治疗可获得良好的效果[9]。全反式维甲酸的作用靶点为RARα，可调节转录，增强RARα 磷酸化[10]。三氧化二砷的作用靶点为PML，可影响基因翻译，介导RARα 磷酸化[11]。除此之外，三氧化二砷还能够诱导具有急性早幼粒细胞特征细胞株的凋亡及对全反式维甲酸耐药细胞株的凋亡[12]。两者联合使用，可作用于不同的位点，增强各自诱导细胞分化凋亡的能力，且不会交叉耐药[13]。

本次研究中，主要观察了两组患者的治疗效果、凝血功能、不良反应、5 年复发和生存情况。治疗效果的评价标准为骨髓象、凝血功能、血象的改善情况。经统计学分析，两组治疗的有效率相比，观察组更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明使用全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病对患者的骨髓象、凝血功能、血象具有良好的改善作用，近期疗效较好。急性早幼粒细胞白血病一般会影响患者的凝血功能。白血病细胞本身含有大量的促凝物质，大量的白血病细胞会在血液循环中发生自发的溶解和破坏，大量释放促凝物质，消耗大量凝血因子，使患者进入低凝的出血状态，甚至导致全身各处的皮肤、黏膜出血[14-15]。经统计学分析，两组治疗后组间的PT、APTT、Fg 水平相比，观察组PT 及APTT 更低、Fg 水平更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病可有效改善患者的凝血功能。不良反应是临床考察用药安全性的常用指标。两组的肝功能损害发生率相比，观察组更高，差异有统计学意义（P＜0.05）；其他各项不良反应发生率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。说明在全反式维甲酸的基础上联用三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病主要增加了对患者肝脏的损害，因此临床使用这一方案时应注意监测患者肝功能的变化，及时调整三氧化二砷的剂量。经统计学分析，两组的5 年生存率相比，观察组更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的远期疗效良好。

综上所述，全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的近期和远期疗效较好，能有效改善患者的凝血功能和5 年生存率，但患者肝功能受到的影响较大，其他不良反应则没有增加，临床治疗时需注意保护患者的肝功能。