瘦素及其相关炎症因子在急性肺损伤的严重程度及预后评估中的临床应用

胡华斌，谭佳平，刘国栋，陈 元，欧阳美芳，郭焱雄

（郴州市第一人民医院急诊科，湖南 郴州 423000）

急性肺损伤（ALI）是指由非心源性的各种致病因素导致多种炎症因子及效应细胞共同参与的，引起肺毛细血管内皮细胞及肺泡上皮细胞损伤，造成弥漫性肺泡及肺间质水肿，进而出现急性、进行性缺氧性呼吸衰竭的一种肺部疾病[1]。严重的ALI 被称为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。ALI/ARDS 是临床上常见的急危重症，发病率逐年升高，致死率居高不下，高达25% ～30%[2]。瘦素（Leptin）是一种功能多样、多靶器官的激素，其中一项重要功能是调节炎症反应、免疫功能。研究表明，脓毒症时不仅各种炎症因子水平升高，瘦素水平也明显升高[3]。另有研究发现，社区获得性肺炎患者血清瘦素的水平升高，病情好转后降低，揭示瘦素可作为社区获得性肺炎严重程度的评估指标之一[4]。但关于瘦素与ALI 之间关系的研究较少。本文将通过检测ALI 患者血清瘦素、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、核因子κB（NF-κB）、白细胞介素-6（IL-6）的表达水平，探讨瘦素及其相关炎症因子在ALI 严重程度及预后评估中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年7 月至2019 年6 月就诊于郴州市第一人民医院南院急诊科的ALI 患者94 例作为试验组。病例纳入标准：1）年龄≥18 岁；2）病情符合2006 年中华医学会重症医学分会制定的ALI 的诊断标准[5]。病例排除标准：1）合并严重的心功能障碍性疾病；2）使用免疫抑制剂治疗；3）合并艾滋病、自身免疫性疾病等免疫缺陷病；4）合并恶性肿瘤；5）临床资料收集不全。其中有男性55 例，女性39 例，平均年龄（61.61±9.39）岁，平均体质指数（BMI）（22.52±2.35）。另选取同期体检的肺功能正常者47例作为对照组，该组患者无心脑血管疾病、自身免疫性疾病及重症感染等疾病。其中有男性28 例，女性19 例，平均年龄（63.89±8.01）岁，平均BMI（22.64±2.05）。两组研究对象的性别、年龄、BMI 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 检测方法

采集两组研究对象的外周静脉血5 mL，室温静置20 ～30 min，放入离心机中以3000 转/min 的转速离心10 min，吸取上清液并存放于-80℃的冰箱中保存待检。采用双抗夹心酶联免疫吸附（ELISA）法测定上清液中瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平。

1.3 肺损伤严重程度及患者预后评估

根据氧合指数评估肺损伤的严重程度，并根据评估结果将试验组患者分为ALI 组及ARDS 组。在试验组患者入院24 h 内，完成急性生理与慢性健康评分表（APACHE- Ⅱ）评分。预后评估：以患者入院接受治疗为起点，观察并记录其具体状况，以28 d 为追踪时间点，根据转归情况分为死亡、未愈、治愈三种预后结局。

1.4 观察指标

比较试验组、对照组血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平。比较试验组中不同程度肺损伤（ALI 组、ARDS 组）患者血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6的水平。分析血清瘦素水平与肺损伤严重程度的关系。分析血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平与ALI患者预后的关系。

1.5 统计学方法

全部数据均经SPSS 21.0 统计软件进行统计分析，计量资料以±s表示，多组间比较采用方差分析，两组间比较采用t检验；计数资料以% 表示，行χ²检验；双变量相关分析方差齐时应用Pearson 检验，方差不齐时应用Spearman 检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组、试验组血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6水平的对比

与对照组相比，试验组血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平均更高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表1 对照组、试验组血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平的对比（± s）

表1 对照组、试验组血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平的对比（± s）

注：*与对照组比较，P ＜0.05。

组别 瘦素（μg/L） TNF-α（pg/mL） NF-κB（pg/mL） IL-6（ng/L）对照组（n=47） 3.65±0.23 28.41±2.97 86.79±16.16 8.47±1.36试验组（n=94） 31.15±4.97* 52.56±10.29* 607.64±59.25* 47.77±11.89*

2.2 试验组中不同程度肺损伤患者血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平的对比

根据试验组病情的严重程度，将其分为ALI 组与ARDS 组，其中ALI 组59 例，ARDS 组35 例。与ALI 组相比，ARDS 组血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平均更高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 试验组中不同程度肺损伤患者血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平的对比（± s）

表2 试验组中不同程度肺损伤患者血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平的对比（± s）

注：*与ALI 组比较，P ＜0.05。

组别 瘦素（μg/L） TNF-α（pg/ml） NF-κB（pg/ml） IL-6（ng/L）ALI 组（n=59） 28.23±2.46 46.11±5.72 572.67±35.46 39.58±1.49 ARDS 组（n=35） 36.07±4.18* 63.43±6.35* 666.60±41.89* 61.62±8.26*

2.3 血清瘦素水平与肺损伤严重程度的关系

ALI 组、ARDS 组平均的APACHE- Ⅱ评分分别为（12.41±3.72）分、（21.20±5.63）分；对ALI 组及ARDS 组血清瘦素水平与APACHE- Ⅱ评分进行相关性分析显示，两组血清瘦素水平与APACHE- Ⅱ评分均呈正相关（P＜0.05）。详见表3。

表3 血清瘦素水平与肺损伤严重程度的关系（± s）

表3 血清瘦素水平与肺损伤严重程度的关系（± s）

组别 瘦素（μg/L） APACHE-Ⅱ评分 r 值 P 值ALI 组（n=59） 28.23±2.46 12.41±3.72 0.777 ＜0.001 ARDS 组（n=35） 36.07±4.18 21.20±5.63 0.811 ＜0.001

2.4 血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平与ALI 患者预后的关系

根据试验组的预后情况，将其分为治愈组、未愈组和死亡组，其中治愈组44 例，未愈组25 例，死亡组25 例；死亡组血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平均明显高于未愈组，而未愈组血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平又明显高于治愈组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。详见表4。

表4 血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平与ALI 患者预后的关系（± s）

表4 血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 水平与ALI 患者预后的关系（± s）

注：*与治愈组比较，P ＜0.05；#与未愈组比较，P ＜0.05。

组别 瘦素（μg/L） TNF-α（pg/mL） NF-κB（pg/mL） IL-6（ng/L）治愈组（n=44） 28.07±3.24 45.94±7.64 567.48±42.26 42.01±8.21未愈组（n=25） 32.15±4.23* 56.66±8.77* 627.31±43.49* 51.62±11.80*死亡组（n=25） 35.58±4.48*# 60.10±8.49*# 658.67±49.363*# 54.05±13.04*

3 讨论

ALI 是临床上常见的危重症之一，致死率高，严重威胁患者的生命安全。在ALI 的发病过程中，细胞因子和炎症反应占有重要地位。为评估ALI 的严重程度及判断患者的预后，本研究提出检测瘦素及其相关炎症因子在ALI 患者中的表达，以期为临床上更好地治疗ALI/ARDS 提供依据。ALI 和ARDS 的核心病理机制是炎症反应的失衡加重了上皮或内皮损伤，从而导致富含蛋白质的水肿液进入肺泡，而瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 均是参与ALI/ARDS 发病的炎症细胞。瘦素作为一种全身性细胞因子，在急性应激中对机体起到保护作用，能够改善内环境紊乱。研究发现，瘦素作为组织中免疫功能的调节因子，与肺部疾病的发生发展关系密切，参与调节机体的炎症反应过程[6]。瘦素对机体免疫功能和炎症反应过程的影响呈现双向性。一些研究发现，瘦素能够激活炎症反应，并在慢性炎症中促进炎症的发生[7-8]。TNF-α 被认为是引起ALI 最重要的细胞前炎性因子之一，其来源于巨噬细胞，是多种细胞分泌IL-6 的强诱导物[9]，也是一种多功能促炎因子，可刺激内皮细胞产生内皮素及一氧化氮，还可刺激内皮细胞及白细胞产生黏附分子，使微循环中的白细胞黏附于内皮细胞，从而导致严重的微循环障碍。NF-kB 是一种重要的核转录因子，其广泛存在于人体细胞中，NF-kB 一旦活化，会导致机体释放大量的促炎因子，引发炎症反应[10]。IL-6是在炎症的刺激下由各种细胞释放，可介导急性时相反应，刺激肝细胞合成急性时相反应蛋白的主要细胞因子。由于IL-6 能较为可靠地反映肺组织局部损伤的程度，因此可将其作为肺部疾病治疗效果评估的一个较为客观、有效的指标。有研究认为，内源性IL-6不仅是一个单纯的致炎因子，也可能具有抗炎细胞因子的作用，是一种具有复合功能的细胞因子。

本研究结果显示，与对照组相比，试验组血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平均更高（P＜0.05）；与ALI组相比，ARDS 组血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6的水平均更高（P＜0.05）；肺损伤患者血清瘦素水平与APACHE-Ⅱ评分均呈正相关（P＜0.05）；死亡组血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平均明显高于未愈组（P＜0.05），而未愈组血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平又明显高于治愈组（P＜0.05）。可见，ALI 患者血清瘦素及相关炎症因子的水平明显升高，且随着肺损伤的加重，血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的表达水平会明显增高。此外，还能根据血清瘦素、TNF-α、NF-κB、IL-6 的水平判断ALI 患者的预后，血清瘦素及其相关炎症因子水平越低则ALI 患者的预后越好。这与Jacobsson 等[11]的研究结果相符。该学者认为，血液中瘦素水平的增加可能是导致急性炎症和脓毒症患者存活率提升及炎症减轻的原因之一[11]。但也有研究显示，感染组患者血清瘦素的水平低于对照组，与IL-6 等炎症因子呈负相关[12]。

综上所述，瘦素及其相关炎症因子可作为ALI 严重程度的评估指标，并可用来判断ALI 患者的预后。