辣椒素的生物活性作用机制及相关研究进展

周磊,邓丹丹,刘丽萍,刘冬梅

(1.商丘师范学院 生物与食品学院,河南 商丘 476000;2.牡丹江市卫生学校,黑龙江 牡丹江 157000)

辣椒中功能化合物主要包括辣椒素、辣椒红色素、维生素、有机酸、蛋白质、糖类和矿物质等多种成分.其中,辣椒素是一类含酚羟基的生物碱,无色,疏水性(亲酯)结晶状物质,也是辣椒中引起辛辣味的物质,其家族包括辣椒素、高辣椒素、二氢辣椒素、高二氢辣椒素等化合物,在医药、军事、涂料、食品添加剂、保健品开发等领域研究最为广泛,具有良好的发展前景[1,2].

1 辣椒素的生物活性作用机制

1.1 降糖降脂

截止至2017年,全球糖尿病患者约为4.51 亿人,其中我国患者人数占27%左右,预计2045年将达到约35%,成为全球高风险国家之一[3].辣椒素对降糖降脂过程中的多个代谢途径均有抑制作用,其不仅可以直接作为信息素促进机体产热、消耗能量,还可以与受体结合后激活机体代谢过程,参与机体代谢中酶的调控,以促进或抑制酶的表达效果[4].

目前,辣椒素的降糖降脂原理主要表现在两个方面:一是减少机体对营养物质的吸收,二是加快机体耗能代谢过程.从减少机体吸收方面来看,辣椒素能抑制α-葡萄糖苷酶的活性,从而抑制二糖被分解为葡萄糖,有效减少机体对葡萄糖的吸收[5].另一方面,从加快代谢方面来看,辣椒素作为外源信息素可与机体内的瞬时电位感受器受体(Transient receptor potential cation channel,TRPV)结合引起多种代谢反应,促使胰岛素分泌量增加和诱导胰岛素相关受体基因表达,从而加强胰岛素的作用效果,降低血糖浓度[6].同时,辣椒素和特异性受体TRPV1(TRPV中一个蛋白结构类似成员)结合后可以影响脂肪细胞内的钙离子进出,达到抑制脂肪细胞的凋亡和分化效果,避免脂肪组织细胞增加和聚积[7].此外,辣椒素还可以调控与脂肪代谢相关基因,加速脂肪酸氧化分解,抑制脂肪合成[8].该过程产热效果非常明显,会消耗大量能量,从而达到机体降脂效果.从辣椒果实中提取的辣椒素能够调节机体糖类和脂类代谢,预防和治疗糖尿病、肥胖等疾病;而从辣椒叶片中提取物α-葡萄糖苷酶抑制剂(AGI)可以抑制机体α-葡萄糖苷酶活性,起到降低血糖功效[9].杨彦等人采用蒸馏水作为溶剂从辣椒叶中提取降血糖活性成分,其最佳提取工艺条件为:3 ℃低温下提取32 min,提取3次,固液比为1∶5,该条件下得到的提取液对α-葡萄糖苷酶抑制率可达29.4%,为开发辣椒叶降糖产品提供了理论依据[10].

研究表明,给一部分刚喂食完的肥胖大鼠服用辣椒素,会导致它们血糖浓度明显下降;而另一部分空腹肥胖大鼠服用辣椒素后,胰岛素与血糖浓度均有所下降,证明了辣椒素可以增强葡萄糖耐受性,使餐后血糖显著下降,同时也能够提高血糖耐受性,降低空腹情况下胰岛素含量[11].Zhang 等人通过研究发现,辣椒素能够降低链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠血糖能力,促进胰岛素分泌、调节糖代谢、抑制葡萄糖吸收等功效[12].此外,刘雄等人通过实验发现辣椒素可以明显降低高脂血症豚鼠肝脏总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)含量,对肝脏起到保护作用[13].Lagisetty等通过动物实验模型对辣椒素影响格列齐特药物活性进行评估,结果发现在大鼠和家兔中均能表现出降血糖活性,可以调节胰岛素水平与β细胞功能,增强格列齐特药物降血糖活性和相应药代动力学参数[14].通过对辣椒叶片中AGI活性进行分析,表明其无毒副作用,安全性高,且具有较高的α-葡萄糖苷酶活性抑制功能.

1.2 抑菌抗炎

辣椒素对人体和外界环境均能发挥其抗菌能力,尤其对一些杆菌和球菌(如大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌等)具有较高的抑菌活性,在抑菌药物的研发和推广方面有着广泛应用[15].此外,在炎症出现前或高峰时期,适量服用辣椒素可以消除一定炎症症状.Colpaert等对接种分歧杆菌丁酸菌而引发膝关节炎的大鼠(24 h后)进行皮下注射20 mg·kg-1辣椒素后,结果表明,辣椒素对二甲苯、巴豆油所致的小鼠耳廓肿胀和丁酸菌、鹿角菜胶引起的关节炎都有明显的抗炎作用[16].

1.3 镇痛

辣椒素能够在哺乳动物体内,尤其在口腔或黏膜处产生烧灼感,并刺激和激活附近VR1受体(类香草受体1)蛋白合成酶,进一步催化产生香草丙氨酸和8-甲基-6-壬烯酮两种代谢物.同时,活化的辣椒素会引起钙离子流动,使神经纤维去极化,将神经脉冲发送到大脑引发疼痛,并且使用不同辣椒素剂量和时间对机体产生的效果也存在一定差异[17,18].辣椒素可以通过调控神经递质的传递来影响痛觉,当使用较小剂量辣椒素药物时,会在药物涂抹区产生灼痛感,但持续给药会对皮肤瘙痒有一定治疗效果,为神经性疼痛治疗带来良好效果[19].研究表明,持续给药会导致产生痛觉的神经递质(P物质)被过度消耗且无法释放,从而阻断了痛觉神经信号传导,无法产生痛觉.然而,持续给药会对药区皮肤产生伤害,如红肿、发炎等多种症状,经过长时期使用后,随着P物质的不断合成,治疗效果也会不断降低,对其他感官刺激也比较大,相当于将神经性疼痛转化为了物理性疼痛.由于至今仍无相关报道该种治疗方法是否会加快机体P物质合成,该种治疗方法在医用方面仍没得到广泛应用.此外,当使用大剂量辣椒素时,会对机体产生毒害作用,轻则影响神经元功能,严重时会导致神经系统造成不可逆伤害,因此,在使用过程中必须将药量控制在有效适宜水平.

实验表明,辣椒素能够可逆地使TRPV1受体脱敏和去功能化,在疼痛信号传导中起关键作用[20].其中,患者服用辣椒素(Qutenza)后,血液中检测到的最高辣椒素含量为4.6 ng/mL,并在去除Qutenza后的3-6 h后,体内观察不出可检测的代谢产物.基于此项研究成果,美国食品药品监督管理局在2020年7月已批准由Averitas Pharma公司生产的Qutenza 8%贴片正式用于治疗人足部糖尿病周围神经病变相关的神经性疼痛,缓解时间长达三个月.然而,辣椒素在镇痛药物应用方面研究至今仍未成熟,主要问题在于其对感官刺激比同类药物大.因此,可以考虑从辣椒素作用机理着手,将辣椒素带来的灼痛感和镇痛作用分离,或采用与其它药物联合应用、改变给药方式、选择辣椒素衍生物等方法使得该类药物得以推广.

1.4 抑制肿瘤

目前,针对肿瘤治疗的药物多为化学药品,对身体毒害作用较大.相关研究表明,辣椒素对乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、肝癌等多种癌症都有抑制功能,且对身体基本没有毒副作用,从而在治疗肿瘤方面具有广阔发展前景.

辣椒素对肿瘤抑制作用比较全面,对于已经分化完全的癌细胞,辣椒素可以加快其凋亡过程;而对于未分化的癌细胞,辣椒素可以使其进行重新分化,并抑制其它癌细胞扩散[21].针对辣椒素抑制癌细胞的作用机理,其主要是通过阻断细胞内信号通路和癌细胞代谢过程来达到抑癌效果,或是阻遏肿瘤细胞基因转录和翻译过程使癌细胞增殖受阻[22].例如,辣椒素可以通过调节MMP-9活性,抑制EGF引起的人纤维肉瘤细胞迁移和侵袭,或调控特异性受体TRPV1来抑制膀胱癌迁移和MMP-9的激活[23].此外,辣椒素能够对线粒体和某些受体蛋白相互作用,激活凋亡反应.例如,可以参与对CD95介导的线粒体和受体凋亡或以ATM依赖的尿路肿瘤细胞凋亡,或抑制抗凋亡的B细胞淋巴瘤2基因表达,引起癌细胞凋亡等[24].

从原位癌向实体肿瘤转变过程必须伴随着血管的新生[25].研究表明,辣椒素能够显著抑制血管内皮生长因子(VEGF)诱导的血管生成、抑制内皮细胞增殖和侵袭、阻碍Src激酶活性及其下游底物的磷酸化,进一步阻遏VEGF诱导的内皮细胞渗透性和细胞与细胞间连接的形成.Haciogli等研究表明,辣椒素不仅可以通过细胞程序性死亡和氧化损伤来抑制细胞增殖,其在正常肝细胞SIRT1/NOX4信号通路中也发挥重要作用,该信号通路对于维持辣椒素介导的HL-7702细胞凋亡过程非常关键[26].当辣椒素配合其它化学物质共同抑制癌细胞时,其抑制功能要比单纯使用辣椒素更为显著.辣椒素在癌症治疗方面的最大优势是抗癌作用广泛,因此,可以从肿瘤发生的多个阶段、多方面、多角度来抑制肿瘤发生[27].

1.5 预防心血管疾病

辣椒素具有加快机体新陈代谢、扩张血管作用,对心血管等疾病治疗会起到一定积极效果.目前,辣椒在心血管疾病预防和治疗方面研究较少,其原因有两点:一是治疗心血管疾病的药物已经较为成熟,并且预防心血管疾病的相关食物也比较多,对该方面新型药物需求不大;二是心血管方面疾病一般多为慢性病,其研究观测都需要收集大量数据,导致辣椒在治疗心血管疾病方面的研究进展颇为缓慢[28].

辣椒素类似于一种外源信息素,能够对机体内做出良性刺激反应,在一定程度上促进营养物质吸收.心血管系统由辣椒素敏感的神经组成,其通过TRPV和P物质调控作用,释放降钙素基因相关肽(CGRP)共同参与控制心血管作用.研究表明,辣椒素能够降低血浆中菜油甾醇/胆固醇比例,减少胆固醇吸收;同时,其还能阻止血小板聚集与凝血因子VIII和IX活性,减少心血管疾病发生[29,30].此外,常见的有益于心血管疾病食物中,多数并不能直接对血管起作用.然而,辣椒素能够起到扩展血管功效,无毒副作用,且食用方法较多,因此,有家族心血管病史或中老年人群也可以适当食用辣椒来预防心血管疾病的发生.

2 展 望

辣椒素是辣椒中含量较高的辛辣味成分,具有广泛的降糖降脂、抗菌镇痛、抑制肿瘤和预防心血管疾病等方面药理作用.然而,其提取时间较长、提取率相对较低、代谢不稳定性和半衰期较短等问题成为临床应用的主要挑战.因此,如何实现从辣椒中直接快速、优质提取辣椒素并保持活性成分,则需要不断改进辣椒素提取工艺和方法[31].其次,对辣椒素类物质的理化性质和生物活性分析,进一步寻找结构修饰或其它辣椒素家族成分,获得副作用更小、活性更强的辣椒素类似物,成为今后辣椒素类药物研究的主要方向.