功能MRI研究特发性耳鸣机制进展

李柏洁，张雪婷，付渊博，刘慧林，沈琳博，于 寒，宋玉强

[首都医科大学附属北京中医医院针灸科(神经内科)，北京 100010]

特发性耳鸣指患者在无外界刺激的情况下自觉耳内或颅内鸣响，是临床最常见耳鸣类型[1-2]，目前对其发病机制尚不明了，其中以“外周听觉结构损伤导致包括听觉和非听觉区域在内的中枢重塑”的说法较为公认。随着神经影像学技术的发展，功能MRI(functional MRI, fMRI)已越来越多地被用于研究大脑结构和功能变化[3]，应用MR造影可测量血液在不同氧合状态下对磁场反应的差异，形成不同MRI信号，以间接反映神经元功能活动[4]；针对耳鸣机制，多以静息态fMRI显示低频波动幅度(fractional amplitude of low frequency fluctuation, ALFF)和局部一致性(regional homogeneity, ReHo)，观察脑区神经活动，通过分析功能连接(functional connectivity, FC)评价不同脑区的FC改变，采用任务态fMRI观察声音刺激诱导前、后相关区域血氧水平依赖(blood oxygen level-dependent, BOLD)水平的变化。弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)属广义fMRI，通过测量体内水分子不同角度扩散能力，可反映核团神经纤维束的完整性及核团之间的联系[5]；其中的各向异性分数(fractional anisotropy, FA)及平均弥散度(mean diffusivity, MD)可用于探索脑白质的结构完整性。本文对fMRI研究特发性耳鸣机制进展进行综述。

1 听觉中枢重塑是耳鸣发生的关键因素

听觉通路包括耳蜗核、下丘、内侧膝状体和听觉皮层等。耳蜗核是上行听觉通路的第一个核团，接收外界信息产生的听觉信号；下丘整合来自耳蜗核的听觉信号，并将其向上传至内侧膝状体，最终投射至分布于颞上回、颞横回的听觉皮层。目前认为高龄、耳毒性药物及噪声环境等因素诱发耳蜗病变，导致外周听觉系统传入神经阻滞，可能触发耳鸣；而听觉感知缺失产生的信号打破听觉中枢的抑制-兴奋平衡，听觉中枢神经元活动过度增益，引起初级听觉皮层神经重塑而致耳鸣。BERLOT等[6]的超高频fMRI(ultra-high field fMRI, UHF-fMRI)研究结果显示，给予特定频率的音调时，原发性耳鸣患者下丘激活率大于同等听力水平健康对照者，表明耳鸣信号可能最初源于过度激活的下丘。HOFMEIER等[7]通过fMRI研究发现，给予特定声音诱发时，耳鸣患者内侧膝状体BOLD活动减少，而静息状态下耳鸣患者皮层和皮层下结构之间(特别是听觉皮层与下丘之间)的FC减弱，提示耳鸣者内侧膝状体对听觉信号的抑制减轻，过度兴奋的听觉信号可上传至初级听觉皮层，导致听觉皮层发生可塑性改变。GENTIL等[8]以静息态fMRI观察单侧耳鸣患者大脑ReHo改变，发现耳鸣同侧、对侧听觉皮层ReHo均减少，同时其同侧缘上回、角回等次级听觉区域的ReHo增加，即接受耳鸣信号的初级听觉皮层区域神经元活动一致性下降，而周围听觉区域神经元活动的一致性则代偿性升高，二者通过感觉运动区紧密相连；由于听觉皮层功能并不能适应这种神经元重塑，引发中枢对听觉信号的错误感知。

RYU等[9]发现耳鸣患者左上、中、下颞叶白质MD升高。耳鸣患者脑白质结构的部分DTI研究结果[10-11]显示，耳鸣患者丘脑前辐射、上下纵束及右前额区FA值降低；但HUSAIN等[12]并未发现白质存在类似改变。现有的耳鸣患者白质结构改变的研究结果可重复性并不高，可能与患者年龄、听力损失及情绪状态等均存在差异有关。未来应严格控制耳鸣相关因素、特别是听力损失情况，进一步深入探索耳鸣患者白质结构及其网络改变。

2 边缘系统参与维持耳鸣及耳鸣痛苦体验感的产生

作为调节感觉信息及与情绪、记忆相关的重要脑区，边缘系统包括海马、杏仁核、额叶、伏隔核和一些基底神经核[13]。JASTREBOFF等[14]指出，边缘系统调控异常参与维持耳鸣声音的持续存在，是耳鸣相关心理反应的重要来源。目前多认为最初的耳鸣信号来自听觉系统：在慢性耳鸣患者，听觉-边缘系统异常耦合及边缘系统功能改变参与耳鸣的维持及伴随的失眠、认知障碍、情绪异常，导致产生相关的痛苦体验感[15]；也有研究[16]认为边缘系统调控异常可能发生于耳鸣早期阶段，并在耳鸣期间保持此种状态。耳鸣患者边缘系统异常激活的具体时间节点有待进一步研究。静息态fMRI研究[17-18]结果显示，针对慢性耳鸣患者，可应用格兰杰因果分析评估脑区间的FC。CHEN等[17]发现杏仁核与颞上回双向FC增强，右侧海马与左侧颞横回的FC增强；崔金娈等[18]报道，慢性耳鸣患者左侧伏隔核至左侧额中回、右侧伏隔核至左侧额下回、右侧额中回至右侧伏隔核的FC增强。上述研究结果提示，杏仁核、海马、伏隔核及前额叶皮层等可能是参与耳鸣生理病理过程的边缘系统中的重要脑区。

作为边缘系统的重要组成部分，杏仁核通过非经典通路参与调控耳鸣患者的情绪。LAN等[19]应用图论分析对耳鸣患者进行fMRI研究，发现慢性耳鸣患者右侧杏仁核节点中心性显著升高，特别是与听觉皮层的FC增强。DAVIES等[20]应用任务态fMRI技术，以对BOLD敏感度更高的双回声序列采集皮层下活动，发现对耳鸣存在强烈情绪反应者杏仁核激活增强，而杏仁核激活在能够耐受耳鸣声音的人群中有所减少，表明杏仁核可能通过向听觉皮层发送负性情绪信号而影响皮层对听觉信息的处理。

额叶-纹状体环路包括腹内侧前额叶皮层和伏隔核，可通过自上而下的噪声消除机制而将异常声音信号发送到丘脑网状核，以抑制声音信号到达听觉皮层[21]。APKARIAN等[22]提出，耳鸣和慢性疼痛的神经病理机制具有高度相似性，二者的激活机制可能相近。针对疼痛网络的fMRI研究[23-25]发现，慢性疼痛患者额叶-纹状体环路脑区结构和功能异常，且伏隔核与腹内侧前额叶皮层FC增加预示疼痛具有持续性。一项针对慢性耳鸣患者的研究结果[26]与之类似：耳鸣患者伏隔核和前额叶皮层之间的定向连接增强与耳鸣所致痛苦体验感及持续时间呈正相关，提示额叶-纹状体环路在耳鸣所致痛苦体验和持续感知具有重要作用。

海马是记忆编码与巩固的重要场所[27]，可直接与初级听觉皮层相连，或通过包括海马旁回等在内的其他前脑通路间接与听觉皮层进行信息传递。fMRI研究[16]结果显示，慢性耳鸣患者右侧海马与左侧颞横回FC增加，且其幅度与耳鸣持续时间呈正相关。MAUDOUX等[28]发现慢性耳鸣患者左侧海马旁回与听觉皮层FC增加，海马旁回-海马的FC与耳鸣严重程度呈正相关，表明FC与耳鸣持续和严重程度密切相关。

3 大脑网络交互调控耳鸣的发生发展

静息态fMRI广泛用于识别耳鸣患者大脑网络之间的异常连接。CHEN等[29]以前扣带皮层作为种子区，进行fMRI研究，发现慢性耳鸣患者前扣带皮层与听觉皮层、前额叶皮层、视觉皮层和默认模式网络等多个大脑网络之间的FC模式被破坏，且背侧前扣带皮层与右侧下顶叶之间的FC增加与耳鸣严重程度呈正相关。另一项研究[30]发现，慢性耳鸣患者楔前叶、额上回、额中回、初级视觉皮层与背侧注意网络、凸显网络之间的FC增强，且与耳鸣所致痛苦体验感呈正相关。以上研究结果表明，慢性耳鸣患者视觉网络、默认模式网络、凸显网络和注意控制网络等多个大脑网络的FC发生改变，并与耳鸣所致痛苦体验感及耳鸣严重程度密切相关。

目前认为耳鸣在不同人群中表现出的响度、持续时间及相关痛苦体验感的差异可能是不同大脑网络参与的结果[31]，但不同耳鸣特征应归因于哪些特定的大脑网络改变尚待进一步研究。此外，虽然已知多个大脑网络参与耳鸣病理过程，但仍未能明确是否存在特定的耳鸣网络，需对所涉大脑区域进行更深入的分析。

4 小结与展望

耳鸣是由多系统参与、多因素协同作用而产生的临床症状，其最初发生原因主要在于听觉中枢的可塑性变化。目前fMRI研究耳鸣患者神经网络已取得一定进展，但因fMRI有其局限性，无法对检查过程中产生的噪声进行有效屏蔽，低信噪比可能产生额外的血氧信号，导致研究结果有所偏倚[32]。未来应开发具有高信噪比和更高分辨率的成像技术，以更好地识别与耳鸣发生和维持相关的脑区及大脑拓扑结构的改变，进一步推动耳鸣相关基础和临床研究。