甲磺酸伊马替尼作为胃肠间质瘤切除术后用药致关节腔积液合并多种不良反应1 例

栗世婷，赵桂柱#，张惠洁

（1.内蒙古包钢医院药学部；2.内蒙古包钢医院肿瘤科，内蒙古 包头 014010）

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是一种叶源性肿瘤，是临床十分常见的胃肠道疾病，其发生机制可能与血小板源性生产因子受体-α 的基因突变、酪氨酸激酶受体（C-kit）和血小板衍生生长因子（PDGFR）基因功能突变存在密切关系。目前，GIST 的主要治疗方法仍是外科手术，但其术后复发率和转移率较高，对传统的放化疗不敏感，病灶不能被完全切除的或病灶转移的患者生存期短，生活质量不高。靶向药物甲磺酸伊马替尼的出现彻底改变了GIST 的治疗现状，它是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，可以靶向作用于C-kit 和PDGFR 等，抑制间质瘤生长，疗效确切，可显著延长患者生存期，提高患者生存质量。近年来，甲磺酸伊马替尼作为一线药物，广泛应用于无法切除的GIST 的治疗及胃肠间质瘤（GIST）术后的辅助治疗中。但随着甲磺酸伊马替尼临床应用的增加，其药物的不良反应也受到了越来越多的关注，皮炎、皮疹及胃肠道反应是其常见的不良反应，但其诱发的关节腔积液为罕见的不良反应。基于此，本文就内蒙古包钢医院收治的1 例GIST 患者肿瘤切除术后服用甲磺酸伊马替尼后出现关节腔积液合并多种不良反应的情况进行报道。

1 病例报告

患者女，48 岁，1 个月前无明显原因感到腹部不适，无腹痛、恶心、呕吐、胸痛、气短、头晕及乏力，未予进一步治疗。1 个月以来，病情间断发作，逐渐不能耐受，就诊于内蒙古包钢医院。

入院重点查体：腹部外形正常，腹式呼吸存在，无腹壁静脉曲张，未见肠性蠕动波，腹壁柔软，无压痛、反跳痛、液波震颤、振水音，腹部可触及约15～20 cm 大小包块，活动度良好与周围组织界限清楚；肝脏未触及，胆囊未触及，墨菲氏征阴性，脾脏未触及，肾脏未触及，输尿管无压痛点；肠鸣音正常，无气过水声，未闻及血管杂音。

行腹部CT 检查显示：中下腹部见巨大囊实性肿物，大约19 cm×11 cm×25 cm。边界尚清，形态不规则，薄厚不均，与周围组织分界尚清，腹部肠管明显受压、推移。影像诊断为巨大囊实性占位，不排除恶性肿瘤的可能性。择期手术。患者术前突发一过性晕厥，心电监护显示血压偏低，睑结膜苍白，左侧腹部疼痛不适，急查血红蛋白较入院检查明显下降，不排除瘤体破裂出血。

手术治疗：为患者实施全身麻醉下剖腹探查术、腹腔肿物切除术、小肠部分切除术、腹腔引流术。探查发现，肿物突出腹部，游离度良好，距蔡氏韧带100 cm 处小肠与肿物生长密切，侵犯小肠约10 cm，切断小肠管完整移除肿物，其为大小约30 cm×20 cm×20 cm 的囊实性肿物。术后患者生命体征平稳，恢复良好。

病理学诊断：病理诊断为（小肠）胃肠道间质瘤[高度危险性，肿瘤最大径25 cm，核分裂4/50 高倍视野（HPF）]。免疫组化：CD117（+），DOG-1（+），CD34（血管+），SMA（+），Desmin（-），Ki67（index10%）。由天津医科大学附属肿瘤医院分子病理诊断室出具的检测结果显示：C-kit 基因第11 外显因子发现杂合性突变c.1669T>A（P.W557R）；C-kit 基因第9、13、17 外显因子，均未发现病理性突变。这提示此突变为胃肠间质瘤中常见的突变类型，存在该突变的患者使用基因靶向治疗药物伊马替尼可能有较好的疗效。

患者出院前生命体征平稳，一般情况良好，无发热，无咳嗽、咳痰，无恶心、呕吐，无胸闷、气短，排气、排便通畅。查体：体温正常，全腹部平软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肠鸣音正常。切口愈合良好，无红肿及渗出，全部拆线，腹部引流管拔出后未见异常，术后恢复良好。专家会诊建议口服伊马替尼。患者出院后开始口服甲磺酸伊马替尼片（Novartis Pharma Produktions GmbH，批准文号H20150112，规格：0.1 g/片），1 次/d，400 mg/次，晚餐餐中口服。服药当天患者出现恶心症状，第2 天出现呕吐症状，同时眶周、脸部出现水肿。约2 个月后胸背部、四肢、臀部、额头出现稀疏鲜红色斑疹、丘疹，多为绿豆大小，轻痒，皮疹表面呈密集糠状或叶片状脱屑。患者否认有其他既往病史及药物不良反应发生史，鉴于目前患者仅口服甲磺酸伊马替尼片，建议暂停用甲磺酸伊马替尼片，同时给予抗过敏对症治疗，患者口服氯雷他定片（上海先灵葆雅制药有限公司，国药准字H10970410，规格：10 mg/片）后，皮疹部分消退，留下小片状紫褐色色素沉着斑。患者再次恢复口服甲磺酸伊马替尼片，几天后全身皮疹再发并加重，全身皮疹迅速融合，弥漫潮红、肿胀，尤以上肢和额头为甚，最大可达蚕豆大小，伴瘙痒，皮疹表面呈密集糠状或叶片状脱屑。给予对症治疗，使用抗组胺药物氯雷他定片，皮疹部分涂抹曲安奈德益康唑乳膏（重庆华邦制药有限公司，国药准字H20058395，规格：15 g/支），皮疹明显好转。此时患者的血常规报告单显示白细胞计数（2.42×109/L）、淋巴细胞绝对值（0.92×109/L）、中性粒细胞绝对值（1.24×109/L）均出现了下降。服药4 个月左右，患者出现右腿关节肿胀、疼痛，并出现活动、下蹲困难等症状，磁共振检查显示出现关节囊腔积液。患者否认之前有运动损伤及此期间有过剧烈运动。鉴于患者近期（自抗过敏治疗后）未服用过其他药物，仅服用甲磺酸伊马替尼片，建议将甲磺酸伊马替尼改为1 次/d，300 mg/次，晚餐餐中服用；同时给予南星止痛膏（江苏康缘阳光药业有限公司，国药准字Z10970019，规格：10 cm×13 cm，4 贴/盒）、局部热敷的对症处理。1 周后回访，患者主诉关节肿胀及疼痛症状有所缓解。将甲磺酸伊马替尼片用药量恢复到原始剂量，2 周后患者腿部关节肿胀、疼痛加重；同时右脚脚踝部同样出现肿胀、疼痛。磁共振检查显示右腿关节囊腔积液较之前增多，右脚脚踝部出现少量积液。经会诊，认为患者出现关节积液的情况与服用甲磺酸伊马替尼存在合理的时间顺序，且出现了再激发现象，与其服药不良反应有相关性。给予对症治疗，建议患者随诊。

2 讨论

甲磺酸伊马替尼是第1 个上市并用于临床的酪氨酸激酶抑制剂[1]，它的作用机制是能够选择性抑制某些相关的酪氨酸激酶，包括BCR-ABL 融合蛋白、C-kit 蛋白和PDGFR-α 蛋白，阻止下游蛋白的磷酸化和一系列信号转导，导致细胞增殖的抑制和凋亡的恢复[2-3]。近年来，大量临床试验结果证明了甲磺酸伊马替尼在晚期GIST 患者中的疗效，但随着临床应用的增加，其药物引起的不良反应也受到了越来越多的关注。

甲磺酸伊马替尼的非血液学不良反应包括皮炎及皮疹、乏力、腹泻、恶心、轻至中度的水肿等。甲磺酸伊马替尼的这些不良反应可能与KIT 受体和PDGFR 受体阻断有关[4-5]。水肿可常见于眼睑和面部，轻度水肿可以观察、不予处理，严重的水肿需甲磺酸伊马替尼减量使用或使用利尿剂治疗；患者服药期间应避免进食油腻、辛辣等对胃肠道刺激大的食物，可进食低纤维及高蛋白食物并充分补液以减轻胃肠道反应；部分甲磺酸伊马替尼服用者会出现不同类型与不同程度的皮疹或皮炎，症状多为皮肤瘙痒、丘疹、红斑，严重者可发生皮肤剥脱。皮疹可出现在面部、四肢或躯干，光照下易加重，通常在甲磺酸伊马替尼开始治疗后几周内即可出现。针对皮肤毒性不良反应的治疗，可以采取局部涂擦类固醇软膏及口服抗组胺药物等方法。当出现严重的皮肤毒性不良反应时，如大面积皮肤破溃脱皮，需停止服用甲磺酸伊马替尼。

甲磺酸伊马替尼的血液学不良反应常发生于慢性粒细胞白血病及恶性GIST 治疗过程中[6]，多表现为血小板、血红蛋白和白细胞减少。据近年来相关文献报道，多与骨髓抑制有关。多数血液学不良反应程度较轻者可以自行恢复，但少数血液学不良反应程度严重的患者需减少剂量，甚至是短期中断治疗，同时应给予相应的对症治疗，以预防感染和出血的发生[7-8]。

本文报道的患者恶性GIST 术后服用伊马替尼片以预防肿瘤的复发，服药后同时出现多种不良反应，其中皮疹、恶心、呕吐为此药常见的1～2 级不良反应，粒细胞减少为3 级不良反应，药品说明书、文献中已有记载。患者服用甲磺酸伊马替尼过程中，出现了关节腔积液的不良反应，其不良反应与用药有合理的时间顺序，除原发疾病外，患者否认有过其他病史，其近期用于治疗皮疹使用过的抗组胺药物，氯雷他定片、曲安奈德乳膏等药物无引起该不良反应的相关报道。且蒋同勇等[9]曾有过甲磺酸伊马替尼致关节腔积液不良反应的相关报道，患者服用药物减量至300 mg/次，1 次/d 后反应症状减轻，再次恢复口服剂量400 mg/次，1 次/d，患者不良反应症状再次出现甚至加重，出现了再激发现象，药品不良反应关联性评价为肯定。其相关文献报道少，发生率低，其发生机制尚不明确，为罕见不良反应。

临床实践及研究表明，甲磺酸伊马替尼对白血病及GIST 的治疗有显著疗效，但同时也会引起一定的不良反应。临床医师、药师均需警惕，要注意用药途径、用药时间、用药间隔时间、用药与进食、不同药物应用的先后顺序等，及时了解患者病史，要在安全、合理、有效地使用前提下，注意规避风险。本药物为口服药物，成人1 次/d，儿童和少年口服1 次/d 或2 次/d，要求进餐时服药，并饮用较多的水（100 mg 约用50 mL，400 mg 约用200 mL）。用药过程中应避免药物与皮肤或眼睛接触，如接触了打开的胶囊，应立即洗手[10]。同时应加强用药监护，对于依从性差、不良反应明显及非标准剂量用药的患者，有必要探索合理的血药浓度监测策略。甲磺酸伊马替尼的标准治疗剂量是400 mg/d，血药浓度过高会导致明显的不良反应，给患者带来痛苦，影响患者生活质量。目前，甲磺酸伊马替尼减量至300 mg/d或200 mg/d是否会达到有效血药浓度而影响疗效还缺乏研究支持，减量维持治疗或许是一种可行性方案，但同时须给予血药浓度监测，为患者施以个性化药物治疗方案提供可靠依据和帮助。

甲磺酸伊马替尼的耐药性问题也是备受关注的问题之一，目前认为甲磺酸伊马替尼产生耐药性的主要机制有：bcr/abl 融合基因的点突变P-loop 区域，活化-loop 区域[4]，羧基末端的结构域的点突变；bcr/abl 基因扩增[11]也被认为是甲磺酸伊马替尼耐药原因之一；由于伊马替尼是亲脂性药物，P-糖蛋白能将多种亲脂性抗癌药物泵出细胞外，从而产生耐药性；有报道蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）也会导致伊马替尼产生耐药现象[12]；肝脏合成的血浆蛋白α1-AGP也可与亲脂性药物显著结合，从而产生耐药性。解决耐药性的方法目前有：①增加甲磺酸伊马替尼服药剂量。有报道表明将400 mg/d 的标准量增加至600 mg/d 或800 mg/d，部分患者会克服耐药性[13]。郑斌等[14]曾报道过其耐药性与抗生素耐药性存在相似性，可以依据抗生素耐药性原理进行该药物的耐药性研究。②可联合其他酪氨酸激酶受体抑制剂、化疗药物，产生协同作用，从而克服耐药性；与bcr/abl 下游通路抑制剂如乌苯美司联合用药，可增加甲磺酸伊马替尼的潜在治疗作用。甲磺酸伊马替尼因其确切的疗效，可延长患者5 年以上的生存期，被各大指南推荐为一线辅助用药，但辅助用药时间是多久，也是困扰临床医师的问题之一。现认为甲磺酸伊马替尼可以延长GIST 患者生存时间，但最终并不会治愈GIST，而且甲磺酸伊马替尼辅助治疗的相关实验均提示停药后有复发现象，所以尽管服用甲磺酸伊马替尼会带来费用问题，但大多数临床医师仍会建议终身服药。但由于甲磺酸伊马替尼是单靶点的靶向制剂，长期服药易产生耐药性，同时不良反应发生率也会提高，所以甲磺酸伊马替尼辅助治疗的理想时间目前为止仍是一个有争议的话题。

对于出现严重不良反应的患者，应立即停药，同时给予相应的治疗。对于甲磺酸伊马替尼治疗失败或实在不能耐受的患者，指南也推荐舒尼替尼进行后续治疗。苹果酸舒尼替尼的推荐量是口服50 mg/d，连续服药4 周后停药2周，每个治疗周期为6 周。但由于苹果酸舒尼替尼是多靶向的酪氨酸激酶抑制剂，可阻断多种靶点，因此，服药过程中还会出现一些特殊的不良反应，如甲状腺功能疾病、心脏毒性、高血压、手足综合征等。尼洛替尼是一种人工合成的二代酪氨酸激酶抑制剂，作用机制于甲磺酸伊马替尼相似，可用于对甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼不耐受或耐药的GIST 患者的治疗，部分患者服用尼洛替尼可以获得病情的稳定。尼洛替尼的不良反应与甲磺酸伊马替尼相似，主要为血液学不良反应，但没有严重的水钠潴留出现，这与其更高的靶点选择性有关，且尼洛替尼可引起QT 间期延长，患者在用药期间应注意心电监测。

靶向治疗药物已证明对GIST 有显著疗效，可延长患者的生存期、提高生活质量，但其同样会带来不同程度的毒副反应，这可能与其生物学作用有关，许多严重、罕见的不良反应发生机制尚不明确。因此在临床应用靶向药物的过程中需在加强用药监护的同时加强风险沟通，医师或药师应了解患者的既往病史，详细交代用药方法，明确药物的用法用量，服药时间和用药过程中可能出现的正常生理反应及不良反应，尤其是对特殊人群，如老年患者、儿童、肝肾功能不全的患者要特别加强用药指导。要警惕其不良反应的发生，开展不良反应监测，定期安排患者查体，加强合理用药，注意规避风险。在确保患者的用药安全的前提下，实现疗效最大化、治疗最优化。