基于调节肠道菌群中医药治疗结直肠癌研究现状*

郑拓拓 王梦杰 陈玉茹 张 臻 汤 艳 樊志敏

结直肠癌(Colorectal cancer，CRC)即大肠癌，是临床常见的一种消化道恶性肿瘤。根据国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC)的全球癌症统计(GLOBOCAN 2020)估算，在2020年全球癌症死亡的主要原因中，结直肠癌所占比例为9.4%，仅次于肺癌位于第2位[1]。目前的治疗手段主要包括手术、放疗、化疗与靶向治疗等[2]，但都存在着许多自身不可避免的不良作用。中医药治疗作为中国结直肠癌综合治疗的特有部分, 逐渐受到国内外学者的重视。且随着宏基因组学及测序技术的发展，肠道菌群与结直肠癌相关性的研究也日益增多[3-5]。本文就肠道菌群对结直肠癌的影响、基于调节肠道菌群中医药治疗结直肠癌的研究现状进行概述，为深入研究中医药治疗结直肠癌提供参考。

1 概述

正常人体内的肠道细菌，数量可达1013～1014，种类超过1000多种，有“被遗忘的器官”与“人类第二基因组”[6, 7]之称，与人体的营养吸收与代谢、免疫发育与反应等生理活动密切相关[8]。现有研究证实，肠道菌群既可促进结直肠癌发生发展，又可抑制结直肠癌的肿瘤活性[9]。肠道菌群失调促进结直肠癌发生发展的途径有2种：①直接致癌；②通过促进炎症反应、免疫抑制等机制间接致癌[10]。虽然目前对于结直肠癌所涉及的主要肠道菌尚未完全确定，但大肠杆菌[11-13]、脆弱拟杆菌[14]与核梭杆菌[15]在发病进程中的重要性已被多项实验所证实[16]。肠道菌群抑制结直肠癌的发生与发展的机制主要有：①非特异性生理机制；②增强免疫防御功能[17]。

2 基于调节肠道菌群中医药治疗结直肠癌的研究现状

20世纪80年代，中国微生态学奠基人魏曦教授[18]，将微生态概念首次引入中医药领域。几十年以来，基于肠道微生态进行的中医科研工作在证候、舌诊、脏腑相关性理论、中医治法方药等方面也取得了许多研究成果[19]，这为更好地指导临床，运用中医药治疗结直肠癌，提高生存率，改善患者生活质量，延长生命，提供了新方向、新途径。

2.1 理论研究结直肠癌属于中医学“肠蕈”“肠风”“脏毒”“锁肛痔”等范畴。现代中医学认为，此病的主要病因包括饮食不节、外邪入侵、情志不畅、脏腑本虚等。此病之标在于湿热下注，火毒内蕴，气滞血瘀，结而为肿；而正气不足，脾肾亏虚则为此病之本[20]。随着研究的深入，有中医学者从肠道菌群的角度出发，逐渐对与结直肠癌相关的中医理论有了新的认识。

关于肿瘤病机不同医家各有见解，国医大师周仲瑛教授率先提出“癌毒”学说，认为“癌毒”是肿瘤病机演变的核心，是诱导癌症发生的一类特异性致病因子，是毒邪之一[21]。陈海彬等[22]探讨了癌毒理论与肠道菌群的联系，从肠道菌群的角度阐述癌毒病机理论的科学内涵与生物学基础。另外，有学者提出，“土虚木郁”为诱发腺瘤癌变的关键病机，结合现代医学与分子生物学文献，指出肠道菌群紊乱与“土虚”密切相关，胆汁酸分泌异常是“木郁”的微观体现，“肠道菌群-胆汁酸互作”关系失衡与中医“土虚木郁”病机相契合，从“肠道菌群-胆汁酸互作”角度探讨了结直肠腺瘤癌变“土虚木郁” 病机的生物学内涵[23]。

关于结直肠癌的中医辨证分型，标准不一，证型也存在分歧，有学者从肠道菌群入手，为辨证分型寻找更强有力的科学依据。如徐超等[24]，将32例结直肠癌患者的证候特征与肠道菌群相联系，通过进行组成分析、组间差异分析等，发现在结直肠癌不同证候下，肠道菌群存在显著的差异性，也探寻了在各个证候中不同菌群可作为生物学标记物。初旭等[25]采用 16 SrDNA 测序技术，将湿热蕴结型结肠癌患者与健康人的粪便进行分析，观察到湿热蕴结型结肠癌与肠道菌群失调相关，其中益生菌双歧杆菌相对丰度减少，而条件致病菌大肠杆菌相对丰度升高。

因此，肠道菌群与结直肠癌的中医病机、辨证分型有着密切的联系，为确定治则治法、处方用药提供理论依据，启发研究者从多角度、多层次探讨中医药治疗结直肠癌的可能机制。但目前其理论研究仍处于初级阶段，仍需研究者接下来进行大量临床流调与动物学实验来进行验证。

2.2 实验研究近来不断有实验研究表明，中医药可基于调节肠道菌群对结直肠癌的预防及治疗起到积极作用，主要通过纠正肠道菌群失调、增强机体免疫、减轻炎症反应等机制来实现。

关于中药单药，吕方舟等[26]研究发现，中药褐多孔菌可调节大肠癌小鼠肠道菌群结构，通过增加双歧杆菌与乳酸杆菌，减少肠球菌与肠杆菌数量的方式来实现；罗磊[27]发现薄荷内含有大量抗炎成分，薄荷醇饮食可显著增加结肠炎相关结直肠癌模型小鼠产丁酸菌的丰度，抑制肠道炎症向结直肠癌转化。

在中药复方的研究中，有研究表明，健脾解毒方能够改善肠道菌群失调，抑制脾虚证荷瘤小鼠皮下瘤生长、提高外周血CD4+/CD8+比值、减少炎症因子IL-17分泌，提示了健脾解毒方可能通过调节肠道菌群，来提高机体免疫力、减轻炎症反应[28]；最近，谢辉[29]的实验结果表明，消癌解毒方具有显著的抗结直肠癌作用，可增加特定菌种如放线菌门、拟杆菌属、普雷氏菌属等菌群丰度，减少条件致病菌丰度，此外在实验中，消癌解毒方对缺乏正常肠道菌群的HCT-116移植瘤小鼠瘤体增长无明显抑制作用，进一步验证了消癌解毒方可依赖肠道菌群来发挥抗结肠癌的作用。

也有越来越多的实验研究开始着眼于联合用药治疗结直肠癌的机制研究。丛龙杰[30]通过建立结直肠癌MC38荷瘤小鼠模型，验证了人参多糖联合抗生素具有显著的抗肿瘤作用，可促进抗肿瘤作用菌群生长，调低由抗生素引起的对发挥抗肿瘤作用产生不利影响菌群的丰度，调节荷瘤小鼠肠道菌群多样性。芪贞汤可通过增加结直肠炎相关癌症(CAC)小鼠肠道菌群丰度，促进益生菌，抑制致病菌，来发挥抗结直肠癌作用[31]。

综上可看出，在实验研究中，不论是中药单药、中药复方还是与他药联用，从调节肠道菌群方面，中医药治疗结直肠癌的疗效是毋庸置疑的。但目前实验研究主要是以动物模型为主，这使得研究成果与最终应用于临床还存在一定的差距，并且还无法确定中医药调节肠道菌群通过怎样的信号通路与作用靶点达到抗肿瘤作用。因此，此类研究需要更先进的科学技术方法与更严谨的实验设计，做更进一步探讨与研究。

2.3 临床研究在结直肠癌的临床治疗中，中医药调节肠道菌群的研究越发广泛，主要集中于纠正结直肠癌术后患者肠道菌群失调、增强免疫机能、减少术后并发症、缓解辅助化疗毒副作用等，来改善患者生存质量。

胡石甫等[32]将当归补血汤应用于行腹腔镜结直肠癌根治术患者的围手术期，研究结果表明，当归补血汤有助于维持肠道菌群动态平衡，缓解术后肠道菌群紊乱现象，改善机体免疫力。谭雅彬等[33]研究结果证实，健脾补肾方干预结直肠癌术后脾肾阳虚证患者具有一定的临床疗效，能够促进有益菌生长，抑制肠球菌属、埃希氏菌属、克雷伯氏菌属等致病菌增殖，改善患者肠道微环境。另外，中医药调节肠道菌群也逐渐应用于缓解化疗药物所引起的腹泻、腹痛等症状，来改善患者生存质量。崔庆丽等[34]证实人参健脾丸治疗伊立替康所致迟发性腹泻有效，可降低血清中TNF-α、IL-6、IL-1β炎症因子水平，且应用细菌培养法和粪便涂片法证实，其能够纠正肠道菌群失调、维护肠道菌群动态平衡。

关于调节肠道菌群，中西医联合治疗在临床研究中也取得了新进展。有研究表明，对于Ⅱ期结直肠癌患者，济生散联合术后CapeOX化疗治疗方式与单化疗治疗方式相比，前者可降低白细胞减少等毒副反应发生率，缩短术后化疗患者胃肠功能恢复时间，前者双歧杆菌、乳酸杆菌、粪肠球菌水平高于后者，大肠杆菌水平低于后者[35]。近来，王剑新等[36]验证了健脾解毒方加减联合FOLFOX4化疗方案可有效改善结直肠癌化疗患者临床症状，调节T淋巴细胞亚群, 安全性较高，且能显著降低患者粪便中肠球菌、大肠杆菌的数量，提升乳酸杆菌、双歧杆菌数量及分泌型免疫球蛋白A(sIgA)水平，提示联合用药可有效调节结直肠癌化疗患者肠道菌群失衡。

以上临床研究结果表明，中医药在改善结直肠癌患者生存质量方面效果显著，且与调节肠道菌群联系密切。但二者之间的作用机制尚未明确，相关设计方案依然存在一些不足：临床观察指标比较宽泛，目前缺乏较为标准的观察指标，在说明治疗效果上缺乏说服力；评价调节肠道菌群稳态的标准较单一，且主要集中于对乳酸杆菌与双歧杆菌等益生菌的促进作用，对肠球菌、大肠杆菌等有害菌的抑制作用，对其他与结直肠癌发生发展联系紧密的菌种研究相对较少。因此，对于继续开展高质量、大样本、深层次、系统化的临床研究，仍需完善机制研究与疗效有效性研究。

3 小结

人是一个有机整体，结直肠癌的发生不仅与局部邪气聚积有关，与整体正虚邪实、阴阳失衡、气血运行失常等密切相关，而目前中医结直肠癌研究多跟随现代医学热点，多聚集于基因表达、炎症因子及相关受体等物质基础研究，从中医理论出发对其病因病机、辨证论治、理法方药、治未病等凸显中医特色研究较少。

肠道菌群与结直肠癌的发生演变及治疗联系密切且复杂。目前，肠道菌群依旧是结直肠癌领域的研究热点。肠道菌群与中医理论都体现了整体、变化、动态平衡等特点，这启发了越来越多的中医工作者尝试以肠道菌群为切入点，将其与中医基础理论中的整体观、阴阳理论、正邪理论、藏象学说、中土思想等联系起来[37, 38]，研究中医药相关理论及机制。已有的研究从多角度、多方面说明，中医药基于调节肠道菌群治疗结直肠癌的可行性，拓展中医药治疗结直肠癌的视野，但其机制仍尚不明确。中药所含成分复杂，肠道菌群影响因素多面，都为进一步探讨其机制增添了一定难度，但毋庸置疑研究空间巨大。随着研究技术的发展，如肠道类器官技术、培养组学及代谢组学等，为深入研究带来了新技术、新方法，相信中医药基于调节肠道菌群治疗结直肠癌将会取得更加丰富的成果。