黄芪桂枝五物汤在肿瘤治疗中的临床应用*

颜士欣 夏亚飞 阎 姝△

癌症是指人体正常组织中的细胞因外界因素的影响而发生突变，使细胞失去原有功能，异常增殖形成肿瘤，影响人体的正常生理功能[1]。目前恶性肿瘤在世界上的病死率排名第二，仅次于心脑血管疾病[2]。恶性肿瘤治疗的主要方法是外科手术治疗联合化疗、放疗等。上述方法对癌症虽然有效，但它也涉及各种各样的不良作用，如恶心、呕吐、腹泻、脱发、手足综合征、周围神经毒性等，导致剂量减少，延迟甚至终止化疗，从而限制了其在临床的应用[3]。如何优化恶性肿瘤的治疗方案或预防放化疗引起的毒副作用已成为迫切需要解决的问题，采用中药治疗或中西医结合治疗的方法为之提供了新的思路。许多临床试验研究发现，中药黄芪桂枝五物汤具有良好抗肿瘤作用，它不仅可以改善患者的生活质量，在一定程度上延长患者的生存期，还可以减轻许多化疗药物的毒副作用。现将黄芪桂枝五物汤在肿瘤方面的临床应用综述如下。

1 黄芪桂枝五物汤的方解

黄芪桂枝五物汤出自张仲景所著《伤寒杂病论》，该方由黄芪9 g,桂枝9 g,白芍9 g,生姜18 g,大枣4枚加水煎制而成，具有益气温经、和血通痹的功效。方中黄芪益气固卫、振奋阳气为君药，桂枝温经通阳、协黄芪达表而运行气血为臣药，芍药养血和营为佐药，生姜驱散风邪、大枣调和营卫为使药[4]。现代药理研究表明，黄芪桂枝五物汤具有抗炎、镇痛、增强免疫、保护血管内皮、防止微血栓、降低缺血再灌注损伤等作用[5]。该方传统上主要用于治疗周身疼痛、肢体无力、肌肤麻木、血痹等症状[6]。

2 黄芪桂枝五物汤及其加减方治疗肿瘤的临床应用

2.1 对大肠癌术后患者免疫功能及肿瘤血管生长的影响大肠癌在全球最致命的癌症中排名第四，约占全球所有癌症患者的10%[7]。术后化疗药物会导致患者免疫力低下，有研究表明黄芪桂枝五物汤可以提升患者的免疫功能。刘艺[8]选取104名大肠癌术后患者探究黄芪桂枝五物汤对大肠癌术后患者免疫功能的影响，研究发现黄芪桂枝五物汤可有效改善大肠癌术后患者的免疫功能，增强疗效，促进病情恢复。此外，肿瘤细胞的生长和转移强烈依赖于血管生成，丰富的血管可以向肿瘤组织提供充足的营养和氧气。肿瘤细胞想要快速迁移到远端器官，除了需要预先存在的血管或淋巴外，还需建立新的血管系统。因此，血管密度在一定程度上可以作为肿瘤转移潜能的参考，肿瘤中血管发展程度越高，转移的发生率越高。血管内皮生长因子是血管生成必要的细胞因子，它的产生受氧气供应控制，肿瘤细胞缺氧可使它表达上调，从而促进血管网络的生成，促进肿瘤细胞的生长、发展和转移[9]。使用药物来拮抗肿瘤血管生成已成为治疗转移性肿瘤的主要手段之一[10]。沈慧等[11]研究发现黄芪桂枝五物汤能有效降低大肠癌患者的血管内皮生长因子水平，进而抑制肿瘤细胞的血管生成，降低大肠癌患者的术后复发率与转移率。在该研究中，对照组患者仅接受化疗，治疗组患者在接受化疗的同时随化疗周期服用黄芪桂枝五物汤。治疗后，结果显示治疗组临床总有效率为73.33%，对照组总有效率为43.33%，治疗组总有效率显著高于对照组(P=0.018<0.05)；且术后1年内，治疗组的复发率(3.33%)也显著低于对照组(20.00%)。

2.2 对恶性肿瘤骨转移的影响恶性肿瘤骨转移是恶性肿瘤发展至晚期的常见并发症，骨骼是恶性肿瘤的第三大常见转移病灶[12]。骨转移通常与实体瘤一起发生，骨转移的发生时间平均为400 d。诊断为肿瘤IV期的患者发生率更高，有11%的患者在30 d内被诊断出骨转移[13]。骨转移会缩短患者的生存期和期间剩余寿命，肿瘤一旦扩散到骨骼，就很少能被治愈，并会发生多种并发症，如剧烈疼痛、高钙血症、恶性截瘫等，严重影响患者的预后及生活质量。张艳等[14]对48例恶性肿瘤骨转移患者进行临床试验，治疗组采用黄芪桂枝五物汤合独活寄生汤联合唑来膦酸钠治疗，对照组采用单纯唑来膦酸钠治疗，对比2组患者镇痛效果、生活质量、毒副反应发生率。治疗后结果显示2组患者的生活质量评分均高于治疗前，镇痛评分均低于治疗前，但治疗组评分的变化幅度均显著大于对照组；治疗组仅有1例患者出现毒副反应，毒副反应发生率为4.17%，而对照组有6名患者出现毒副作用，发生率为25.00%，治疗组毒副反应发生率显著低于对照组。本临床试验研究发现黄芪桂枝五物汤可以治疗患者的恶性肿瘤骨转移，可有效缓解疼痛，提升患者生活能力，减少毒副反应的发生。

2.3 对化疗引起的周围神经病变的影响化疗引起的周围神经病(Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是由于患者暴露于神经毒性化学治疗剂而引起的周围神经损伤，这是化学疗法常见的严重不良反应，也是化学疗法最常见的长期毒性之一。CIPN的发生会干扰疾病的最佳治疗，并且可能导致长期神经衰弱，使患者生活质量下降。到目前为止，还没有公认的有效措施来预防CIPN[15]。CIPN的发生率在不同的化疗方案中有所不同，CIPN的发生通常与铂类药物，紫杉烷类，长春新碱，埃坡霉素，沙利度胺和硼替佐米等药物有关[16]。

铂类抗肿瘤药物为金属络合物，周围神经亲和力较强，极易蓄积在背根神经节中，从而引发神经细胞的胞体、胞核及核仁等皱缩，引发周围神经病变。针对铂类药物所引起的神经毒性，须及时采取缓解措施，才能确保化疗的顺利进行，延长患者生存时间。Li等[17]对加味黄芪桂枝五物汤进行了一项随机对照临床试验，发现加味黄芪桂枝五物汤可以减少奥沙利铂引起的急性周围神经感觉毒性的发生。此外，有报道称黄芪桂枝五物汤的标准提取物AC591可以改善奥沙利铂引起的周围神经病变，又可以提升奥沙利铂的抗肿瘤活性。在该试验中，AC591治疗组1～2级神经毒性发生率为25%，未见3～4级外周神经毒性，而在对照组中，超过55%的患者出现了1级或2级的神经毒性，8.33%的患者出现了3级或4级的神经毒性。显然，AC591治疗组的发生神经毒性的严重程度远低于对照组(P<0.01)。此外，该研究发现AC591的神经保护作用机制可能为下调炎症和免疫反应的多个分子靶点和通路，并指出黄芪桂枝五物汤可能在发挥神经保护作用的同时发挥免疫应答作用[18]。

TP方案是紫杉醇类药物与铂类药物联合的化疗方案，为卵巢癌、乳腺癌、食管癌及非小细胞肺癌等恶性肿瘤推荐的一线化疗方案。紫杉醇类药物为有丝分裂纺锤体抑制剂，发生周围神经毒性可能与干扰神经细胞微管合成有关。紫杉醇类药物与铂类药物二者均具有明显的神经毒性，且随着剂量逐渐累积神经毒性越明显[16]。诸多临床研究表明，黄芪桂枝五物汤加减治疗可以有效降低患者因TP方案化疗所致的神经毒性，保护神经传导速度。于滨等[19]对50例接受TP方案化疗的食管癌、卵巢癌或非小细胞肺癌患者进行临床试验，发现黄芪桂枝五物汤加减治疗TP方案化疗引起的周围神经毒性明显优于口服甲钴胺片治疗。李东华等[20]对83例乳腺癌患者进行临床试验，结果显示在化疗3周期内，黄芪桂枝五物汤加减治疗组仅有3例患者发生1～2级神经毒性，未见3～4级神经毒性发生；而对照组有9例患者发生1～2级神经毒性，1例患者发生3级神经毒性，未见4级神经毒性发生。在化疗6周期内，治疗组1～2级神经毒性的发生率为24.39%，3级神经毒性发生率为2.44%，对照组1～2级发生率为45.23%，3级发生率为9.52%，在化疗的第3和第6周期内，治疗组的周围神经毒性反应分级均明显优于对照组。此外，在化疗第6个周期结束时，在腓神经和正中神经的运动神经传导速度与感觉神经传导速度上，治疗组患者的神经传导速度显著高于对照组。

2.4 对乳腺癌相关上肢淋巴水肿的影响乳腺癌相关上肢淋巴水肿(Breast cancer related upper extremities lymphedema，BCRUEL)是乳腺癌治疗后淋巴引流系统受损导致的一种上肢慢性进行性肿胀，患者腋窝淋巴结清扫和放射治疗是其发生的主要原因[21]。BCRUEL影响了约66%的患者，且随着乳腺癌治愈率的提升，其发病率呈现上升趋势[22]。BCRUEL会导致患者的身体、情绪功能逐渐下降，给患者的日常生活带来了极大的影响。对于BCRUEL的治疗，西医一般单纯对症干预某些症状，尚无特效的治疗方法。近年来，中药开始逐渐被用于治疗BCRUEL，且效果较好。杨志峥等[23]选取138例患者对黄芪桂枝五物汤加减与内消丸联合治疗BCRUEL做出疗效评价，对照组采用西医干预，治疗组在对照组的基础上加用黄芪桂枝五物汤加减与内消丸外敷，研究结果显示治疗组上肢水肿改善有效率为91.30%，对照组有效率为71.01%，观察组上肢水肿改善效果显著高于对照组，且在生活质量与中医证候积分2方面治疗组也明显优于对照组。谢江名[24]采用黄芪桂枝五物汤辨证内服联合地奥司明治疗BCRUEL，结果显示联合组患者治疗总有效率(95.35%)高于地奥司明组(79.07%)，差异有统计学意义(P=0.044<0.05)。

2.5 对卡培他滨相关性手足综合征的影响手足综合征(Hand-foot syndrome，HFS)是某些抗肿瘤药物在体内积累后对患者造成的皮肤毒性反应，在恶性肿瘤治疗中发生率较高。轻者表现为麻木、感觉异常、刺痛等，重者表现为疼痛性红斑、手掌及脚底肿胀、脱屑、溃疡等[25]。卡培他滨、阿糖胞苷及阿帕替尼等是常见的会产生HFS的抗肿瘤药物。关于HFS的致病机制尚不明确，因此目前缺乏有效的预防或治疗手段[26]。研究发现黄芩桂枝五物汤加减浸泡患处对于HFS的治疗可能有一定的效果。据报道，一名乳腺癌术后肝转移患者，在口服卡培他滨治疗后，出现了手足麻木、疼痛、表皮红肿及皮肤破损等症状。患者采用黄芪桂枝五物汤加减浸泡手足，7 d后手足麻木及疼痛明显好转，损伤的皮肤逐渐脱落；14 d后手足不再疼痛，稍有麻木感，损伤的皮肤长出了新的表皮[27]。周丽琴[28]把黄芪桂枝五物汤加减浸泡手足治疗HFS与甲钴胺片治疗比较。研究发现使用黄芪桂枝五物汤加减浸泡手足治疗组在使用卡培他滨后出现Ⅱ度及以上HFS的概率为13.0%，而对照组的发生率为47.8%，2组数据比较差异有统计学意义(P=0.03<0.05)。由此可见，采用黄芪桂枝五物汤加减浸泡手足可以在一定程度上减轻HFS的相关症状或降低HFS的发生率。

3 总结与展望

中医理论认为，恶性肿瘤早期多属实证，而晚期多为虚证；肿瘤增殖迅速并向邻近组织侵犯扩散多为瘀毒内阻；病情沉重难治则为气血和阴阳的虚衰。中医药辨证治疗从整体上调节气血阴阳，治病求本，疗效确切，作用持久，毒副反应少，具有较大优势。黄芪桂枝五物汤是经典方剂，临床应用于多种疾病，疗效显著，这充分体现了中医“异病同治”的思路，充分发挥了中医药的特色。通过临床研究发现黄芪桂枝五物汤可以通过多靶点作用于恶性肿瘤，延长患者的生存期，减轻化疗药物的毒副作用，改善患者生活质量。目前，许多研究者通过开展临床试验研究黄芪桂枝五物汤治疗肿瘤的临床疗效，且已经在一部分患者身上取得了令人满意的成绩。但也有一些不足：①上述临床试验多数都是小样本临床观察或医案报告，缺乏多中心规范的大样本、随机、双盲、对照临床试验，说服力较差。②不同的临床试验对于肿瘤治疗的观察指标不相同，缺乏统一的评判标准，且大多偏于主观性，缺少客观的评价指标，降低了系统评价的可信度。③中药成分较复杂，药材的产地或炮制方法等都会影响药效，汤剂的质量更是难以监控，可能会影响治疗效果。并且中药还存在保存难、不易携带等问题,在以后的发展中要与现代技术结合起来,保证中药汤剂的质量并尽量解决上述的不足，以更好地满足临床需求。