原发性痛经的磁共振神经影像学研究进展

江林臻，张鹏飞，张静

0 前言

原发性痛经（primary dysmenorrhea, PDM）是一种常见的妇科疾病[1]，其特征是在经期出现的不伴有盆腔器质性病变的下腹部痉挛性疼痛，疼痛程度通常在经期到来的24～36 h到达顶峰，并且可有腹泻、恶心、乏力、头痛、头晕等伴随症状。至少三分之一的女性经历过PDM，部分PDM 女性会在月经期因痛经影响日常工作和学习[2]。原发性痛经的病因尚无统一定论，但广泛认为其病理生理过程与前列腺素等内分泌因素相关，除了内分泌机制，中枢神经系统在PDM 疼痛产生与调控中同样发挥重要作用。因痛经有着自发性疼痛和无疼痛的周期状态，因此其被认为是研究大脑中疼痛状态和特征相关变化的良好临床模型。此外，针对PDM中枢机制的探索有助于为中枢水平治疗手段的开发提供指导[3-4]。现今，以MRI为代表的神经影像学技术的进步为PDM 中枢机制研究提供了新手段。本文就PDM 相关大脑结构和功能的磁共振神经影像研究进展进行综述，推动对PDM中枢神经影像学机制的理解进一步深入。

1 PDM白质研究

关于PDM患者脑白质微结构的研究主要基于扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI），采用基于纤维束示踪的空间统计（tract based spatial statistics, TBSS）方法进行分析，计算纤维束各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、轴向扩散系数（axial diffusivity, AD）、径向扩散系数（radial diffusivity, RD）、平均扩散系数（mean diffusivity,MD）等参数，以评估患者白质神经纤维连接的完整性。

既往研究已经发现了PDM 患者存在白质微结构的改变。LIU 等[5]和DUN 等[6]的研究得到了相似的结果。他们发现PDM 患者在广泛的白质纤维中呈现FA降低与MD 和RD 增高。这些区域包括胼胝体、内囊、外囊、扣带束、上纵束、放射冠和丘脑辐射等。以上两位团队的研究共同表明PDM 存在白质纤维束异常解剖学特征，这或许与PDM后期进展为慢性疼痛所表现的中枢易感性相关。胼胝体是大脑的重要联络纤维，参与大脑半球间信号的交流与沟通。胼胝体白质微观结构异常可能影响PDM 整合疼痛调节和感觉信息。此外，胼胝体的MD、RD下降，且下降程度与PDM患者的疼痛程度呈正相关，提示左右两侧胼胝体的异常结构改变可能影响疼痛感知和整合功能的异常[7]。上纵束连接大脑的前后区域，包括额叶、顶叶和枕叶皮质。在之前的研究中[7]发现了PDM患者的情感和认知加工的功能紊乱与上纵束结构改变具有相关性，并且对比不同慢性疼痛疾病的研究[7-9]表明，慢性疼痛的白质异常非PDM 独有而是慢性疼痛所表现出的一类共性。内囊和外囊是主要的投射纤维，其白质微结构的改变可能参与PDM 宫内感觉和疼痛的传导，对感觉、运动和情绪产生不良影响。放射冠通过边缘-丘脑-皮层回路，参与自上而下的情绪调节。放射冠的FA 与PDM 患者的症状具有相关性，提示放射冠的白质微结构改变可能通过影响负性情绪来影响PDM 患者的疼痛症状。QUAN 等[10]基于丘脑相关白质参数构建机器学习模型，较好地预测了PDM患者的疼痛强度，提示丘脑的白质微结构完整性与患者疼痛症状具有相关性。上述结果说明了PDM 患者脑内投射纤维、联合纤维及丘脑辐射等部位出现的广泛的水分子扩散异常可能构成疼痛感知及相关情绪与认知调控的微结构基础，并介导异常的感觉与多信息整合。当下研究表明DTI 技术在PDM 研究中的应用较为广泛，对白质微结构的显示为了解慢性疼痛疾病的病理机制提供潜在价值，但当前研究存在着DTI方向数量较少且缺少多模态MRI以验证试验中白质变化确实反映了真实的神经纤维连接的变化。

2 PDM灰质研究

PDM患者在受到长期反复的疼痛刺激后，灰质结构会发生形态学异常。基于体素的形态学（voxel-based morphometry, VBM）是一种广泛用于灰质结构研究的自动、准确、定量的分析技术。诸多学者使用该方法获得PDM 患者的脑灰质体积（gray matter volume,GMV）。目前的PDM 灰质结构研究表明，PDM 患者存在部分脑区灰质的形态学异常。眶额皮质、岛叶、初级/次级感觉区（primary/secondary somatosensory cortex, SI/SⅡ）、上颞叶皮层（superior temporal cortex, STC）、楔前叶和后扣带皮层（posterior cingulate cortex, PCC）的GMV 显著增加[11-12]；前脑岛、尾状核、丘脑、杏仁核、海马旁、颞中回、顶上小叶、中央后回、顶下小叶等GMV显著减少[11-14]。尽管在GMV 和疼痛强度相关性上文献报道有争议，但PDM 患者存在灰质的形态学异常是明确的，且即使在无痛期这些形态学异常依然存在。CHEN 等[15]通过机器学习研究发现GMV 可用于在无痛期区分PDM 患者和健康人群。以上表明大脑灰质在PDM 全周期均伴随形态学异常，STC、PCC 等异常可能反映了疼痛调节、情感体验的变化，而丘脑、小脑等异常则可能与频繁疼痛信息传递与介导高级感觉处理密切相关。当前文献显示VBM 对于PDM 研究有良好前景，但目前的研究大多只能表示PDM存在形态学异常，而难以明确这种改变是损伤还是适应，未来仍需纵向研究来明确这种改变于PDM患者而言是有益还是有害的。

3 PDM静息态功能MRI研究

静息态功能MRI（resting-state functional MRI, rs-fMRI）是在没有任何刺激或侵入的情况下探索大脑功能的常用手段。因其有着无创、较高的时间及空间分辨率、易于操作及重复等优点，目前在脑功能研究中被广泛使用。

3.1 脑区神经活动异常

JIN 等[16]发现PDM 患者月经期左侧中脑和海马、右侧PCC、岛叶和颞中回（middle temporal cortex,MTC）的局部一致性（regional homogeneity, ReHo）升高，左背外侧前额叶皮质（prefrontal cortex, PFC）和右内侧前额叶的ReHo 值降低。在非月经期，患者表现双侧SI 和楔前叶、左侧SⅡ和MTC 的ReHo 值升高，左内侧PFC 和眶额叶皮质的ReHo 值降低。研究结果表明PDM 的脑区自发活动变化涉及疼痛下行调节、默认模式网络（default mode network, DMN）和感觉处理，与月经周期动态相关。而刘妮等[17]发现PDM 患者在常规频段及慢-4 频段上,右侧海马旁回、STC、基底核及前扣带回（anterior cingulate cortex, ACC）ReHo 值增加,左侧颞中回、颞下回及岛叶的ReHo 值减低,而在慢-5 频段,PDM 患者右侧额中回的ReHo值增加,左侧小脑8区的ReHo值减低，表明PDM 患者中与疼痛传入、情绪和记忆相关的脑区存在功能活动异常。LIU 等[18]发现PDM 患者楔前叶、背内侧PFC 和ACC 的低频振幅增加，丘脑的低频振幅减少。PDM 患者的楔前叶与左背内侧PFC 和右侧ACC 之间的连通性也降低，而楔前叶和左侧丘脑之间的连通性增加。提示PDM 患者疼痛的注意力和情绪调节障碍。LEE 等[19]研究患者的全局和区域网络属性及模块化结构，没有发现明显的改变，这可能解释了PDM 女性在无痛期没有明显的认知、情感、社会心理方面的障碍的生理机制。以上研究表明PDM 患者存在局部神经元异常活动，涉及疼痛调节，感觉处理等多个方面。

脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）是一种介导慢性疼痛痛觉通路的重要调节因子，在中枢致敏和慢性疼痛中起关键作用。HAN 等[20]在PDM 患者中检测到显著更高的BDNF含量。PDM 患者的丘脑亚区功能连接（functional connectivity, FC）异常，主要涉及前额叶皮质、感觉运动皮质和颞叶皮质，而丘脑亚区的FC显示出与PDM和HCs 之间的血清BDNF 水平相关的显著交互作用。BDNF 可能在中枢神经系统功能障碍的发展和慢性中起作用。这些发现为丘脑参与PDM 的病理生理学提供了更准确的信息。前列腺素作为被广泛认可的引起痛经的生理因素，其增加或减少与脑区之间FC 的相关性也有相关研究。ZHANG等[21]发现PDM右侧伏隔核-腹侧被盖区之间的FC 减少与前列腺素F2α 水平呈负相关。SHEN 等[22]发现PDM 腹侧被盖区中右杏仁核FC 的降低与较高的血浆前列腺素E2 水平相关。伏隔核、腹侧被盖区是大脑奖励系统重要组成部分，以上提示PDM患者的前列腺素会影响奖励系统，进而影响疼痛知觉。上述研究表明PDM 患者存在神经系统生化异常并与神经影像分析具有相关性。

3.2 功能连接异常

张亚男等[23]发现PDM 患者双侧膝下皮层/眶额区的体素-镜像同伦功能连接（voxel-mirrored homotopic connectivity, VMHC）增强，在其随后的研究中，该团队发现双侧额上回眶部和额中回的度中心性值[24]和VMHC[25]显著增强，而基于种子的FC 分析显示，这些区域与疼痛矩阵（尾状核、中央后回和前扣带回等）之间的FC增强。PDM左侧额中回和右侧扣带回之间的高连通性与疼痛程度呈负相关。表明PDM患者存在大脑半球间的异常FC连接，疼痛矩阵、注意网络和奖赏系统的连通性增强。ACC和海马体是与疼痛和疼痛相关情感处理有关的两个关键大脑区域。YU 等[26]发现，PDM 患者静息状态fMRI 中ACC 和海马体之间的FC 增加，可能与PDM 疼痛相关负性情绪的产生和增强相关。YU 等[27]在PDM 患者中观察到频率特异性的功能连接密度（functional connectivity density, FCD）改变，特别是在中央执行、DMN、感觉运动网络和海马体。海马区全低频FCD 的改变与PDM疼痛症状相关，SⅡ的慢-5 频段的FCD 改变与疼痛强度相关，并且在疼痛程度与病程间发挥中介作用。LIU 等[28]发现PDM 患者存在ACC 亚区的FC 异常，包括尾侧ACC 与SI、周围ACC 和尾状核之间以及膝下ACC和内侧PFC之间的FC增强，同时周围ACC和楔前叶之间FC 降低。表明异常的ACC 连接可能参与PDM 相关的疼痛感觉、调节和情感障碍。YANG 等[29]发现腹外侧PFC与杏仁核的FC增强，可能与PDM女性在疼痛状态下的疼痛强度和负面情绪有关。以上研究表明PDM 患者存在广泛脑区之间的FC 异常，与疼痛调节、情感交互密切相关。

3.3 脑网络功能异常

在脑网络方面，WU等[30]发现患有长期PDM的女性可能会发展出适应性神经可塑性和功能重组，在整个月经周期中，与性状相关的DMN-感觉网络的FC 降低和DMN-执行控制网络的FC 增强，表明网络存在从疼痛显著性的情感处理到认知调节的动态过渡转变。DUN 等[31]发 现PDM 患 者 左 前 岛 叶（anterior insular lobe, aINS）与内侧PFC 之间FC 下降。aINS是突显网络（salience network, SN）的关键节点，这一网络负责发现、评估周围刺激并响应至其他网络予以处理，表明PDM患者的疼痛注意力和疼痛响应能力之间的功能调节障碍。WEI等[32]发现PDM的中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray, PAG）在痛经期间与感觉运动皮层表现出适应性/反应性高连通性，而在月经或排卵期与背外侧前额叶皮层和DMN（涉及腹内侧PFC、PCC 或后顶叶皮质）表现出适应性低连通性。PAG 是中枢下行疼痛抑制性调节系统的重要区域，提示下行调节系统的FC 异常是PDM 疼痛易感性变化的一种机制。以上表明PDM 患者存在广泛的脑网络间的连接异常，并与高级认知、疼痛调节、情感交互等多方面相关。

综上，rs-fMRI 研究表明了PDM 患者存在异常的局部神经元活动、代谢变化以及广泛脑网络内、脑网络间连通性改变，特别是感知网络、DMN、SN 等高级认知网络可能参与疼痛的感知及与认知、情绪交互。综合反映了rs-fMRI在疼痛研究中的普遍性，对大脑功能反应以及神经机制探索有一定价值，但目前的研究广泛集中在单一指标以反映脑区功能变化，缺乏多种指标相互结合、相互印证的研究。

4 PDM任务态功能MRI研究

疼痛和认知之间的双向交互影响已在行为领域得到广泛研究，参与认知和疼痛处理的大脑区域在一定程度上重叠，即二者共享部分脑网络[33]。TU等[34]通过对PDM 患者实施针灸干预后发现，PDM 的PAG 与情感性疼痛调节和注意力相关疼痛调节相关区域之间的FC 减少，表明针灸可能阻断大脑区域中与情感疼痛调节、注意力相关疼痛调节和疼痛传递相关的FC 变化，提示注意力的转移、减少的功能交流可能是PDM 疼痛缓解的重要因素，PAG 和DMN 之间的低连接是许多功能性疼痛障碍的共同终点。WANG 等[35]发现间歇性疼痛可导致PDM女性的异常同理心，且与是否处于疼痛阶段无关。随后该团队的进一步研究[13]发现患有PDM的女性表现出更高的疼痛同理心。在PDM患者中，与疼痛相关性状和感觉辨别相关的部分脑网络（前脑岛、丘脑等）之间的FC增强，表明长期疼痛可能影响PDM患者的心理调整，使其在目睹他人的痛苦和痛苦时感受到更生动的疼痛。DUN 等[36]研究表明PDM中与共情能力调节相关的部分脑区活动与HCs相似，包括右aINS 等区域，而PDM 中额下回和右顶叶下小叶的活动与HCs 相反，反映了PDM 的共情调节异常。此外，疼痛和无痛状态下PDM的共情关联模式没有差异，说明长期的疼痛体验可能会导致大脑共情处理网络的功能异常，甚至在无痛状态产生持久影响。任务态fMRI通过任务对特定脑区的激活来研究决策、心理、认知等多方位脑高级功能，在疼痛领域得到了广泛应用，但目前针对PDM的任务态研究大多采取组块设计，这对统计效力有益，但存在受试者易疲劳、练习效应、错误反应难以排除等问题，未来需要更多的事件相关设计乃至混合设计来减少这些问题。

5 PDM脑灌注研究

动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）基于核磁血流标记，实现非侵入式动脉血流量测量的成像技术[37]，已被越来越多地用于脑定量灌注研究。PENG 等[38]在对PDM 针灸干预后发现，PDM 患者的右背侧ACC 脑血流量（cerebral blood flow, CBF）值减低, 而在假干预组中左腹内侧PFC，左尾状核和左aINS的CBF下降，且不论真假干预PDM的疼痛感受均明显下降。血流灌注与神经元活动密切相关，异常的血流灌注通常反映脑区功能改变，ACC、PFC、aINS都是疼痛矩阵的重要组成部分，提示PDM患者的疼痛感受可能与伤害感受信号输入增加有关。同时PDM 患者的疼痛缓解程度与左楔前叶和右海马体的基线CBF 呈负相关。ZHANG 等[39]发现，与HCs 相比，PDM 患者右侧额下回、右侧中央前回、右侧STC 的CBF升高。该学者在后续研究[40]中发现与HCs 相比，PDM患者双侧楔前叶、左侧PCC 和右侧中央盖的CBF 增加。楔前叶、PCC、海马体等结构均是DMN的重要组成部分，因此上述灌注研究结果进一步明确了DMN功能活动异常在PDM中发挥着重要作用。ASL通过脑血流量来反映神经元活动的变化，间接地反映脑代谢的变化，对疼痛中枢机制探索有着良好价值。但目前的ASL研究只局限在单一的月经经期，没有比较不同月经周期，即反映PDM 患者在不同状态下（疼痛与无痛）脑血流量的差异性以及2D ASL 固有的扫描图层之间信号变化的问题。未来需要更新的ASL 技术应用以及对不同周期PDM比较研究探索。

6 总结与展望

PDM 不仅是单纯的疼痛体验，也受到情感调控、认知交互、内分泌等综合因素影响。长期疼痛不但出现大脑皮层与皮层下结构的GMV形态学异常，还存在结构间投射纤维、联合纤维、丘脑辐射等广泛的白质微结构异常，并伴随神经元活动及脑区间功能整合异常。其中，丘脑中继中枢、DMN、SN 等功能网络以及下行传导通路等在PDM疼痛感知与抑制、多维认知和情感整合中发挥重要作用。最新的磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）研究[41]显示PDM 患者的谷氨酸/谷氨酰胺水平明显升高，而γ-氨基丁酸与抑郁、疼痛灾难化评分显著相关，表明谷氨酸/谷氨酰胺与γ-氨基丁酸的失衡是PDM 的中枢机制中的一环。

但目前关于PDM的研究仍存在不足之处，首先大部分研究的样本量偏小，可能导致不同研究结果的差异，其次研究的模态单一，欠缺中枢与外周的结合，这些可能限制对研究结果的解读及发病机制的探索。未来，更多模态MRI 的应用（如MRS、ASL、酰胺质子转移成像等）以及多模态组合研究将进一步推动对于PDM中枢机制的理解、并促进开发其有效治疗手段。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：张静设计本综述的方案，对稿件重要的智力内容进行了修改；江林臻起草和撰写稿件，获取、分析或解释本综述的数据/文献；张鹏飞获取、分析或解释本综述的数据/文献，对稿件重要的智力内容进行了修改；张静获得了甘肃省科技计划项目的资助；全体作者都同意最后的修改稿发表，都同意对本综述的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。