神经外科患者深静脉血栓发生率的Meta分析*

——孙卫格 张 冉 袁 媛 杨燕琳 郅浩亮 张慧鑫 蔡卫新

静脉血栓栓塞症(Venous Thromboembolism，VTE)包括肺栓塞(Pulmonary Embolism，PE)和深静脉血栓形成(Deep Venous Thrombosis，DVT)[1]，是全球重要健康问题之一。其中，DVT占VTE的90%[2]。尽管多数DVT具有隐匿性，可自行消退，但当栓子脱落并阻塞主要器官狭窄静脉时，会危害患者生命。神经外科常收治脑出血、脑损伤等疾病患者。由于抗凝会导致出血性疾病复发，医生在患者围手术期使用抗凝药物相对保守，可能增加神经外科患者DVT发生风险[3]。针对神经外科患者DVT的研究较多，文献报道其发生率为2.6%～41.9%[4-5]，差异较大。目前，已有学者针对上肢创伤骨折患者上肢DVT发生率[6]、妊娠期妇女[7]以及新冠肺炎患者[8]VTE发生率进行了Meta分析，但尚缺乏针对神经外科患者DVT发生率的Meta分析。本研究对神经外科患者DVT发生率进行Meta分析，以期为制定神经外科患者DVT干预措施提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以“神经外科、脑创伤、脑肿瘤、脑出血、蛛网膜下腔出血、脑损伤、静脉血栓栓塞、深静脉血栓、DVT”等为中文检索词，以“neurosurgical、craniocerebral trauma、craniocerebral tumor、cerebral hemorrhage、subarachnoid hemorrhage、deep vein thrombosis、phlebothrombosis”等为英文检索词，采用布尔逻辑词“与”“和”“或”以及主题词(MeSH)和自由词相结合的方式，检索PubMed、Science Direct、Web of Science、EMBASE、Cochrane Library、CINAHL、万方、维普、中国知网和中国生物医学文献等中外文数据库。检索时间为建库至2021年11月，检索方法为计算机检索、手工检索和“滚雪球”式检索，检索语言为中文和英文。本研究已在PROSPERO国际系统综述注册平台注册(注册号：CRD42021293182)。

1.2 文献纳入和排除标准

纳入标准：(1)研究类型为非实验性研究；(2)文献报告了DVT的诊断标准和发生率；(3)研究场所为神经外科或神经外科重症监护病房；(4)研究对象年龄≥18岁。排除标准：(1)综述类文献；(2)重复发表文献；(3)质量评价<5分文献。

1.3 资料提取

由课题组两名研究者根据纳入和排除标准独立筛选文献，提取数据，并交叉核对，如遇不同意见，则与第三位研究者讨论，达成一致意见。提取资料包括第一作者、发表年份、资料来源年份、国家/地区、样本量、DVT发生率、研究类型、疾病类型等。若文献报道了1 d、3 d、7 d、14 d的DVT发生率，本研究提取14 d内DVT总发生率。本研究疾病类型依据ICD疾病分类标准进行分类。

1.4 文献质量评价

采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa-Scale，NOS)[9]评价文献质量。NOS量表包括研究对象选择(4个条目，满分4分)、组间可比性(1个条目，满分2分)和结果测量(3个条目，满分3分)3个维度共 8 个条目。8个条目中，“随访是否充分”无界定标准，本研究结合临床实际，界定随访时间≥30 d为随访充分。NOS量表总分范围为0分～9分，其中：0分～4分为低质量；5分～7分为中等质量；8分～9分为高质量。由课题组两名研究者独立进行文献质量评价，如遇不同意见，请第三名研究者裁决。

1.5 数据分析

采用RevMan 5.3 软件进行Meta分析，计算神经外科患者DVT发生率及95%置信区间(95%CI)。采用I2定量判断纳入研究间的异质性，若I2<50%且P≥0.1，则采用固定效应模型进行Meta分析，若I2≥50%且P<0.1则采用随机效应模型进行Meta分析，并对国家、科室、疾病类型和资料来源年份等进行亚组分析及敏感性分析，以探究异质性来源。Meta分析的检验水准设为α=0.05，运用漏斗图评价纳入研究的发表偏倚。采用逐一排除文献，观察结果与总发生率变化的敏感性分析方法评价Meta分析结果的稳定性和可靠性。若研究中纳入两种及以上疾病类型，则该研究不进行亚组分析。

2 结果与分析

2.1 文献检索结果

检索获得相关文献1 762篇，经过去重，阅读题目、摘要和全文以及质量评价，最终纳入文献43篇。其中：中文文献18篇，英文文献25篇。

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价

43篇文献中：病例对照研究39篇，队列研究4篇；合计样本量为258 873例。38篇文献NOS质量评价得分为6分，5篇文献NOS质量评价得分为7分，纳入文献质量为中等。纳入文献基本特征及质量评价见表1。

表1 纳入文献基本特征及质量评价(n=43)

2.3 Meta分析结果

2.3.1 神经外科患者DVT总发生率 异质性检验结果显示，I2=99%,P<0.05，提示异质性较大,采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示,神经外科患者DVT总发生率为16%[95%CI(0.15,0.17)]。经敏感性分析发现，DVT发生率波动在15%～18%之间，剔除任意一篇文献对合并效应值无影响，前后结果无结论性差异，结果较稳健。

2.3.2 不同国家神经外科患者DVT发生率亚组分析 为进一步寻找异质性来源，将纳入研究按国家分为国内和国外两个亚组进行分析。结果(表2)显示，国内神经外科患者DVT发生率为27%[95%CI(0.22,0.32)]，国外神经外科患者DVT发生率为10%[95%CI(0.08,0.12)]。敏感性分析结果显示，国内和国外神经外科患者DVT发生率波动范围分别为25%～28%、8%～10%，剔除任意一篇文献对合并效应值无影响，前后结果无结论性差异，结果较稳健。

2.3.3 不同科室患者DVT发生率亚组分析 亚组分析结果(表2)显示，神经外科重症监护病房患者DVT发生率为20%[95%CI(0.12,0.29)]，普通神经外科患者DVT发生率为19%[95%CI(0.16,0.22)]。敏感性分析结果显示，神经外科重症监护病房和普通神经外科患者DVT发生率波动范围分别为18%～23%、17%～20%，剔除任意一篇文献对合并效应值无影响，前后结果无结论性差异，结果较稳健。

表2 神经外科患者DVT发生率亚组分析结果

2.3.4 不同疾病类型神经外科患者DVT发生率亚组分析 将纳入研究涉及疾病分为颅脑创伤、颅脑肿瘤和脑出血3个亚组进行分析。结果(表2)显示，颅脑创伤患者DVT发生率为18%[95%CI(0.11,0.25)]，颅脑肿瘤患者DVT发生率为16%[95%CI(0.11,0.22)]，脑出血患者DVT发生率为25%[95%CI(0.10,0.40)]。敏感性分析结果显示，3种疾病类型的DVT发生率波动范围分别为14%～20%、13%～18%、15%～29%，剔除任意一篇文献对合并效应值无影响，前后结果无结论性差异，结果较稳健。

2.3.5 不同资料来源年份神经外科患者DVT发生率亚组分析 亚组分析结果(表2)显示，1999年-2011年神经外科患者DVT发生率为11%[95%CI(0.07,0.14)]，2012年-2016年神经外科患者DVT发生率为17%[95%CI(0.12,0.23)]，2017年-2021年神经外科患者DVT发生率为29%[95%CI(0.22,0.37)]。敏感性分析结果显示，1999年-2011年、2012年-2016年、2017年-2021年神经外科患者DVT发生率波动范围分别为10%～12%、15%～19%、28%～31%，剔除任意一篇文献对合并效应值无影响，前后结果无结论性差异，结果较稳健。

2.4 发表偏倚

漏斗图(图1)显示，大部分研究均匀分散在两侧，表明本研究纳入文献发表偏倚较低。

图1 神经外科患者DVT发生率Meta分析漏斗图

3 讨论与建议

3.1 神经外科患者DVT发生率较高

DVT是神经外科住院患者致残和致死的主要原因之一，明确神经外科住院患者DVT流行病学特征，可为DVT早期预防及针对性干预提供依据。本研究结果显示，神经外科患者DVT发生率为16%，高于内科重症监护病房患者DVT发生率(15%)[48]及下肢骨折患者DVT发生率(8.9%)[49]。本研究亚组分析结果显示，神经外科重症监护病房和普通神经外科患者DVT发生率分别为20%和19%，无明显差异，但均相对较高。这提示，无论是普通神经外科还是神经外科重症监护病房，都应加强DVT预防措施的实施。研究发现，98.5%的重症监护病房患者接受了DVT物理或药物防治措施[50]，但仅59%的普通外科医师采取DVT预防措施[51]，这可能是神经外科患者DVT发生率较高的重要可控因素之一。对此，提出建议如下：(1)将神经外科列为DVT动态评估与监测重点科室；(2)加强医护人员DVT预防与管理培训；(3)强化DVT防治工作的督导和规范化管理；(4)神经外科医护人员应为患者常规实施DVT预防措施。

3.2 我国神经外科患者DVT发生率高于国外

本研究亚组分析结果显示，国内神经外科患者DVT发生率为27%，是国外(10%)的近3倍。究其原因：一方面，国外多数医院神经外科医师在患者入院后立即通过间歇性气动压力系统启动血栓预防，在入院72 h内给予预防剂量的依诺肝素[3,52]，但国内只有不到60%的外科医师采取DVT预防措施[51]；另一方面，国外针对DVT以及血栓后综合征有系统的预防和治疗方案[53]，但我国缺乏针对DVT形成机制的集束化预防方案，尚无针对血栓形成机制的点对点预防措施[54]。因此，我国亟需制订神经外科患者DVT预防和管理本土化指南，总结神经外科患者DVT防治最佳证据，并结合临床实际给出推荐建议。医院管理者应充分发挥领导力作用，积极为证据转化和应用营造组织文化氛围，并组建循证专业团队，指导证据转化与应用。

3.3 脑出血患者DVT发生率较高

本研究结果显示,脑出血患者DVT发生率为25%，高于颅脑创伤患者(18%)和颅脑肿瘤患者(16%)。分析原因可能为，本研究纳入脑出血相关文献中，大部分为蛛网膜下腔出血患者。蛛网膜下腔出血患者在疾病急性发作治疗期间通常需卧床4 w～6 w，而长期卧床是DVT发生的危险因素之一[1]。另外，蛛网膜下腔出血患者疾病急性期管理既要预防再出血又要预防DVT发生，为防止再次出血引起的患者死亡率上升，患者抗凝药物使用的最佳时机可能会被延误[55]。研究[56]表明，蛛网膜下腔出血患者出血首日血液处于高凝状态，但纤溶系统未被激活，此时使用抗纤溶药物会增加血栓发生率。Miao W等[56]的研究指出，蛛网膜下腔出血患者出血3 d后，当血栓弹力图结果为3.65时，是DVT开始预防的节点。但出血首日和次日血栓弹力图结果与DVT发生间的关系尚不明确，未来还需探索脑出血患者抗凝药物的使用种类和给药时机。

3.4 神经外科患者DVT发生率有所上升

本研究根据资料来源年份，结合文献数量，将纳入文献分为1999年-2011年、2012年-2016年和2017年-2021年3个亚组进行分析，结果发现，2017年-2021年神经外科患者DVT发生率为29%，远高于前两个亚组。近年来，医护人员对DVT的认知水平不断提高[57]，各国对DVT的预防和管理力度不断加大。如：2018年，我国国家卫生健康委员会发布了《关于同意开展加强肺栓塞和医院内静脉血栓栓塞症防治能力建设项目》[58]，医疗机构对DVT预防和管理的重视程度提高，从而加大了对DVT的筛查力度。同时，随着全球老龄化程度的加剧，神经外科老年患者增多，而年龄是DVT发生的重要危险因素之一[37]。因此，建议医院管理者从医疗和护理层面入手，建立DVT早期预防和管理机制，采用信息化手段建立DVT标准化评估流程，实现DVT自动化评估，减轻医务人员工作负担，提高医护人员预防措施落实依从性[59]。此外，还应针对DVT风险预警、评估表单、诊疗流程等重点环节，完善相应监督制度和评价体系，提高神经外科患者DVT评估和诊疗质量[60]。

3.5 本研究局限

本研究存在以下局限：一是仅检索了中英文两种语言，可能存在纳入研究不全的偏倚；二是针对异质性问题进行了亚组分析和敏感性分析，但并未发现明显的异质性来源，对异质性较大的文献采用随机效应模型合并，可能得到假阴性结果，需要高质量、多中心的队列研究进一步验证。