新型口服抗凝药治疗病态肥胖或高体重静脉血栓栓塞患者的有效性及安全性Meta 分析

武媛杰，王园园，王雪霞，陈刚

静脉血栓栓塞（VTE）包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE），在世界范围内具有较高的发病率和死亡率，每年发病率为1～2 例/1 000 人，其中PE 是仅次于脑卒中和冠心病导致心血管疾病死亡的第三大常见原因[1-2]。肥胖不仅是一种血栓形成前状态，也是VTE 的独立危险因素，使VTE 发生风险增加6.2 倍[3]。新型口服抗凝药（NOAC）已成为治疗VTE的一线药物[4]。肥胖可通过增加药物分布体积及清除率，从而影响药物的药代动力学和药效学[5]。由于NOAC 的血浆浓度取决于蛋白结合率和分布体积，肥胖患者可能会产生稀释效应[6]。2016 年，国际血栓形成与止血学会建议避免在体重指数（BMI）＞40 kg/m2（病态肥胖）或体重＞120 kg 的患者应用NOAC[7]。由于NOAC 依从性较好，临床实践中并未完全遵从此建议，仍有研究在病态肥胖患者中应用NOAC。病态肥胖或高体重（＞120 kg）VTE 患者首要治疗是抗凝，国际血栓形成与止血学会进行指南更新，支持利伐沙班或阿哌沙班用于BMI＞40 kg/m2或体重＞120 kg 的VTE 患者[8]，但指出阿哌沙班支持性数据更少，同时仍建议避免在这类患者中使用达比加群酯、依度沙班。现虽已有Meta 分析探讨了此问题，但纳入的研究均较少，其临床效果及治疗药物的应用仍存在争议。此外在已发表的Meta 分析后，又有多篇新的研究发表，因此有必要再次对NOAC在病态肥胖或高体重VTE 患者中的有效性和安全性进行Meta 分析。

1 资料与方法

1.1 文献检索

在中国生物医学文献数据库、中国知网、维普网、万方数据库、PubMed、Embase、Cochrane 图书馆、Web of Science 检索从2000 年1 月到2022 年5月发表的文献。中文关键词：“新型口服抗凝药”、“静脉血栓栓塞”、“病态肥胖”、“利伐沙班”、“阿哌沙班”、“依度沙班”、“达比加群酯”、“维生素K 拮抗剂”；英文关键词：“new oral anticoagulant”、“venous thromboembolism”、“morbid obesity”、“rivaroxaban”、“apixaban”、“edoxaban”、“dabigatran”、“vitamin K antagonist”。纳入标准：（1）研究对象年龄≥18岁；（2）BMI＞40 kg/m2或体重＞120 kg 的VTE 患者；（3）干预措施：应用NOAC 为NOAC 组，对照组应用维生素K 拮抗剂（VKA），为VKA 组；（4）研究类型：随机对照研究和队列研究。排除标准：病例报道、综述、致编辑的信、重复发表的数据或文献、未设置对照组、试验设计不严谨、数据不完整的文献。

1.2 文献筛选与方法学质量评价

所有文献均由两名研究人员独立搜索、阅读摘要及全文、并按照纳入标准及排除标准筛选相关文献，当纳入文献产生分歧时，则与第三名研究者共同讨论并解决。提取资料主要包括：（1）一般资料：文献作者、发表年限、研究类型、临床特征、样本量、随访时间；（2）结局指标：VTE 发生率为主要疗效指标、大出血发生率为主要安全指标（大出血标准参照国际血栓形成和止血学会相关指南定义[9]）；（3）研究特征：观察对象、研究方法、干预措施及质量控制。随机对照研究质量评价根据 Cochrane 系统评价手册，观察性研究质量评价采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）。

1.3 统计学方法

采用Review Manager 5.3 软件进行Meta 分析。计数资料使用OR 及95%CI 进行统计描述。判断异质性采用I2检验，若研究间无异质性或异质性较小（P＞0.1，I2≤50%），则采用固定效应模型合并分析；如果I2＞50%，则认为该研究具有显著的异质性，并采用随机效应模型，并进行敏感性分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果、研究一般特征及质量评价

检索出文献1 598 篇，经阅读题目和摘要，排除重复及不符合纳入标准的文献1 541 篇，可能符合标准的文献有57 篇；进一步阅读全文，剔除不符合纳入标准的文献，最终纳入13 篇文献，共14 648 例患者，NOAC 组6 188 例，VKA 组8 460 例。文献筛选流程见图1，纳入研究基本特征及质量评价见表1。

表1 纳入研究的基本特征及质量评价

图1 文献筛选流程图

2.2 Meta 分析结果

对所有纳入文献的研究数据进行异质性检验，结果显示各研究间异质性较小（I2均≤50%），均采用固定效应模型进行Meta 分析。对于VTE 发生风险的分析，共纳入11 项研究[10-14,16-17,19-22]，共14 302 例患者。与VKA相比，NOAC可以降低VTE发生风险（OR=0.62，95%CI：0.51～0.76，I2=0%，P＜0.00001，图2）。对于大出血风险的分析，共纳入11 项研究[10,12-19,21-22]，共14 098 例患者。与VKA 相比，NOAC 降低患者大出血风险（OR=0.77，95%CI：0.60～1.00，I2=0%，P=0.05，图3）。

图2 使用不同类型抗凝药患者VTE 发生率的森林图

图3 使用不同类型抗凝药患者大出血发生率的森林图

按照是否患癌症进行亚组分析（表2），在未患癌症患者亚组中，NOAC 组VTE 发生风险（OR=0.65，95%CI：0.51～0.83，I2=29%，P＜0.001）及大出血发生风险（OR=0.68，95%CI：0.49～0.96，I2=0%，P=0.03）均低于VKA 组；在癌症患者亚组中，NOAC 组VTE发生风险（OR=0.57，95%CI：0.41～0.80，I2=0%，P=0.001）低于VKA 组，大出血发生风险（OR=0.93，95%CI：0.62～1.40，I2=0%，P=0.73）差异无统计学意义。

表2 Meta 分析亚组分析结果

按NOAC 类型进行亚组分析，由于纳入研究中未单独报道服用直接凝血酶抑制剂患者的研究，故暂不对其进行亚组分析，仅对Xa 因子抑制剂的疗效及安全性进行亚组分析。

Xa 因子抑制剂亚组VTE 发生风险（O R=0.5 8，9 5%C I：0.4 6～0.7 2，I2=0%，P＜0.001）低于VKA 亚组，大出血发生风险（OR=0.82，95%CI：0.59～1.15，I2=0%，P=0.25）差异无统计学意义。

2.3 发表偏倚（图4）

图4 VTE 发生率（4A）和大出血发生率（4B）结局事件发表偏倚漏斗图

对所纳入VTE 患者服用NOAC 的疗效及安全性结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，发现漏斗图左右基本对称，提示研究间发表偏倚较少。

3 讨论

肥胖是一种全球流行的慢性疾病，到2030 年，肥胖患者预计将占全球总人口50%以上，而病态肥胖患者将超过10%[23]。抗凝治疗是预防病态肥胖患者发生VTE 的核心策略。与华法林相比，NOAC 的药物相互作用少，且较少受食物影响。NOAC 具有可预测的生物利用度及药代动力学，故通常固定剂量给药，无需常规监测凝血[4]。肥胖患者与正常体重患者相比有显著不同的药代动力学特点[5]。药代动力学研究显示，与正常体重患者相比，利伐沙班在高体重患者中峰浓度类似[24]或降低[25]，阿哌沙班和达比加群酯在高体重患者中峰浓度减少[26-27]。这使得固定剂量NOAC 在病态肥胖患者中的应用存在较大不确定性。Katel 等[28]一项关于病态肥胖VTE 患者应用NOAC 的Meta 分析共纳入5 项研究，结果显示NOAC 降低VTE 发生及大出血风险与VKA 相似。该Meta 分析具有一定的局限性，其中一项研究纳入的国际疾病分类编码识别的病态肥胖患者[29]，并未依据身高与体重计算BMI，共确定了2 890 对患者，约占Meta 分析总人数的88%。此外，Elshafei 等[30]已发表Meta 分析所纳入的研究与上述Meta 分析完全相同，均产生较大偏倚，结果并不可靠。因此本研究旨在对NOAC 在该类患者中的疗效及安全性进行Meta 分析。

与已发表的Meta 分析相比，本Meta 分析纳入的研究数量较多，共13 篇研究，其中6 篇是近1～2年发表的，同时剔除了质量相对较低的文献，尽可能降低偏倚风险，保证研究人群的低异质性。本Meta 分析结果显示，在病态肥胖或高体重患者中，服用NOAC 的患者VTE 发生和大出血发生风险均较服用VKA 的患者低。这表明，对于病态肥胖或高体重VTE 患者服用NOAC 疗效及安全性优于VKA。除此之外，现存已发表Meta 分析所纳入的研究并未将癌症患者排除在外，这可能导致VTE 发生及大出血风险增加。然而，本Meta 分析将纳入癌症患者的研究排除之后重新进行亚组分析显示，NOAC 在病态肥胖或高体重患者VTE 发生风险及大出血风险均较VKA 降低。这更加佐证了对于病态肥胖或高体重患者，NOAC 可能是抗凝治疗的最佳选择。

VTE 是癌症患者常见的并发症。近年来，国际血栓与癌症倡议组织和美国临床肿瘤学会指南已经将利伐沙班、依度沙班与低分子肝素一起作为癌症相关VTE 的一线选择[31-32]。据统计，仅约12%服用华法林治疗的癌症患者能够在治疗范围内达到国际标准化比值[33]。王晨曦等[34]Meta 分析发现，在癌症相关VTE 患者中，服用NOAC 较VKA 的疗效及安全性高。考虑到病态肥胖患者在这些研究中的代表性明显不足，本Meta 分析将患癌症的病态肥胖患者的研究进行亚组分析显示，NOAC 较VKA 的VTE 发生风险及大出血发生风险均降低，但大出血发生风险差异无统计学意义。可见，随着癌症患者在人群中比例增加，NOAC 的疗效及安全性仍优于VKA。然而，这种优越性由于癌症患者样本量较小未得到充分体现。推测扩大样本量可能会得到满意的结果，即NOAC 可替代华法林应用于病态肥胖癌症患者抗凝治疗中，不过有待进一步考证其疗效及安全性。

已发表的Ⅲ期随机对照试验表示，与VKA 相比，阿哌沙班、达比加群酯、利伐沙班、依度沙班在正常体重患者的VTE 发生率及大出血发生风险均相似或更低[35-38]。本Meta 分析以不同NOAC 类型进行亚组分析结果显示，服用Xa 因子抑制剂在病态肥胖或高体重患者的疗效及安全性均优于VKA，再现了Ⅲ期随机对照试验的临床研究结果。考虑到本亚组分析包含的NOAC 大多数是利伐沙班或阿哌沙班，研究结果是否试用于依度沙班尚不确定。本Meta 分析纳入的研究中未单独分析直接凝血酶抑制剂的疗效及安全性，故未对其进行亚组分析。未来仍需要更多依度沙班、达比加群酯应用在病态肥胖患者的临床研究，以便指导临床医师更加精准地选择抗凝药物。

本Meta 分析存在的局限性：首先，大多数研究属于回顾性队列研究；第二，大多数研究未提供NOAC 剂量信息；第三，本Meta 分析主要结果仅适用于病态肥胖或高体重患者，而对其他患者暂不适合；第四，所有研究对象均是NOAC 与VKA 的比较，缺乏不同类型NOAC 之间比较的研究。综上所述，本Meta 分析表明，在病态肥胖或高体重的VTE患者中，服用NOAC 相比于VKA 有效安全。但是，未来仍需要更多的大型随机对照试验来进一步证实NOAC 在这一人群中的疗效及安全性。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突