两步照射法对尖锐湿疣光动力治疗中疼痛的影响

赵倩，王冬雪，刘志友

尖锐湿疣(condyloma acuminatum，CA)是一种由人乳头瘤病毒(human papilloma-like virus，HPV)感染引起的性传播疾病，主要临床表现为生殖器及肛门周围赘生物[1]。CA传统治疗方法包括液氮冷冻、激光、微波及局部外用药物治疗。但传统方法存在局部损伤大及复发率高等缺点。目前氨基酮戊酸光动力疗法(ALA-PDT)治疗尖锐湿疣已在临床广泛应用，ALA-PDT具有损伤小、靶向精准、无耐药性、复发率低等优点。但治疗过程中产生的疼痛影响其在临床中的推广使用及患者治疗依从性。目前针对ALA-PDT过程中疼痛缓解的方法主要包括局部冷风、表面麻醉、浸润麻醉、神经阻滞麻醉以及吸入麻醉[2]等。但这些措施有的实施起来较为复杂，难以在临床中使用，有的疼痛缓解效果不明确，患者不愿接受。国外有文献报道使用ALA-PDT治疗尖锐湿疣过程中采用两步照射法可缓解疼痛[3]，本观察旨在研究ALA-PDT两步照射法治疗尖锐湿疣过程中疼痛缓解情况、疗效及安全性。

1 对象与方法

1.1对象 选择2021年1月-2021年12月就诊于本院门诊的60例尖锐湿疣患者。纳入标准：①年龄18周岁以上；②根据病史、皮疹特点、醋酸白试验、HPV-DNA检测或组织病理学检查诊断为尖锐湿疣。排除标准：①年龄<18周岁；②近2周内使用过疼痛药物或麻醉剂(局部表皮麻醉除外)；③近2周内进行过局部治疗或口服抗病毒药物；④妊娠期或哺乳期；⑤患有其他性传播疾病、严重的慢性疾病或自身免疫性疾病；⑥对盐酸氨酮戊酸外用散过敏。

1.2方法 使用随机数字表法将患者分为实验组及对照组，本研究由华北理工大学附属医院伦理委员会批准，在入组前，向患者交代及解释本研究使用的方法及治疗过程中可能产生的不良反应并签署知情同意书。

1.3治疗方法 本研究采用液氮冷冻联合光动力治疗。治疗前使用生理盐水对疣体及周围皮肤黏膜进行清洁，去除表面分泌物及结痂等。使用液氮冷冻仪(冀诺泰JNT-300)进行液氮冷冻治疗，以疣体及周围直径2 mm皮肤完全变白、缓慢解冻为1个冻融周期，每次进行2个冻融周期。为避免冷冻治疗带来的疼痛干扰后续疼痛的评估，冷冻治疗与光动力治疗间隔6 h以上。配置20%盐酸氨酮戊酸外用散凝胶(上海复旦张江生物制药有限公司)涂于疣体表面及周围直径约2 cm左右范围内，避光封包3 h。封包结束，去除多余药物凝胶，使用红光波长为635 nm的光动力治疗仪(武汉亚格光学科技有限公司)对治疗区域进行照射，光源与皮疹距离约15 cm左右，总能量为108 J/cm2。实验组照射分两步进行，第一阶段照射强度为 49 mW/cm2，时间为8 min；第二阶段照射强度为88 mW/cm2，时间为16 min。对照组照射强度为90 mW/cm2，时间为20 min。两组均为每7 d进行1次治疗，连续治疗3次。两组在治疗过程中均未接受其他治疗。

1.4评估方法 在第一次治疗前，为患者建立治疗档案，记录患者性别、年龄、组别、编号，固定位置进行拍照，测量疣体长径(多个疣体记录长径总和)，疣体位置。每次治疗前进行固定位置拍照，记录疣体大小、治疗次数、治疗间隔时间。使用视觉模拟评分法(VAS)评估患者治疗过程中疼痛情况。其中1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛。实验组分别于治疗的第4 min、8 min、12 min、16 min、20 min及24 min记录疼痛评分；对照组分别于治疗的第4 min、8 min、12 min、16 min、20 min记录疼痛评分。3次治疗结束后2周评估患者疣体消退情况，根据治疗前后疣体计数计算皮疹消退率。疣体消退率=(治疗前总数量-治疗后总数量)/治疗前总数量×100%。如疣体完全消退则为完全缓解，主要关注患者完全缓解率。在治疗结束后的12周及24周对患者进行随访，复发是指在治疗结束的24周内(不包括再感染)，在初始疣体及其周围出现新的疣体。复发率=复发患者人数/患者总人数×100%。所有数据使用SPSS26.0进行统计学分析。

2 结果

表1 患者临床资料 例Tab.1 Clinical data of patients Case

2.2疼痛情况

2.2.1治疗过程中疼痛 两组患者在治疗过程中确定时间点使用视觉模拟评分法对疼痛进行评估，使用Mann-WhitneyU检验进行统计学分析。在第一阶段(前8 min)实验组VAS评分显著低于对照组(Z=-4.044

表2 治疗过程中疼痛对比Tab.2 Comparison of pain during

实验组第一阶段VAS评分明显低于第二阶段(U=61.50，P<0.01)，差异有统计学意义，疼痛在16 min评分最高，累计的能量为65.76 J/cm2(图1)。

图1 实验组不同时间点VAS评分Fig.1 VAS score of the experimental group at different time points

表3 不同部位疼痛评分Tab.3 The pain scores of different

表4 不同治疗次数疼痛情况Tab.4 Pain in different treatment

2.3治疗效果 两组患者在第3次治疗结束后2周评估患者疣体消退情况，根据治疗前后疣体计数计算疣体消退率。疣体消退率=(治疗前总数量-治疗后总数量)/治疗前总数量×100%。如疣体完全消退则为完全缓解，主要关注患者完全缓解率。两组患者完全缓解率分别为86.67%(26/30)和83.33%(25/30)，差异无统计学意义。治疗结束后3个月，实验组及对照组复发率分别为7.69%(2/26)和12.00%(3/25)；治疗结束3个月后到6个月时复发率分别为8.33%(2/24)和9.09%(2/33)，差异无统计学意义。治疗结束后6个月，总复发率分别为15.38%(4/26)和20.00%(5/25)，差异无统计学意义,Fisher确切概率法显示P>0.05。

2.4不良反应 评估两组患者治疗过程中出现的不良反应。除疼痛外，不良反应主要包括水肿、糜烂、红斑、瘙痒、色素减退及瘢痕，未见溃疡、尿道畸形及感染。实验组发生率为43.33%(13/30)，对照组发生率为46.67%(14/30)，Fisher确切概率法显示，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

目前尖锐湿疣治疗首选ALA-PDT[4]，其治疗原理是外源性ALA进入组织，被活跃增殖的细胞吸收，在特定波长的光照射下，ALA代谢为原卟啉Ⅸ，产生单线态氧。产生的单线态氧具有细胞毒性，可导致增生细胞坏死或凋亡。ALA-PDT具有组织选择性较好、无瘢痕损伤、毒副作用小及降低CA复发率等特点[5]。但治疗过程中产生的疼痛使部分患者难以坚持完成治疗。疼痛主要与疣体的分布、严重程度、光敏剂类型、光源、能量强度、总能量、治疗次数等因素有关。目前疼痛机制尚未完全明确，有研究认为可能与刺激有髓 δA 神经纤维和无髓C神经纤维末端有关。

国外文献报道提示光动力治疗疗效与光照总能量相关，使用低能量进行照射，可以明显缓解患者疼痛，并保证临床疗效。照光能量低于50 mW/cm2时可明显缓解治疗过程中产生的疼痛，保证照射总能量的前提下，使用低能量(≤50 mW/cm2)进行照射，总能量为20 J/cm2，使得原卟啉IX发生约90%左右的光漂白后，再使用高能量进行剩余能量的照射，可以最大程度缓解治疗中产生的疼痛。

结合本院临床治疗经验及国外治疗参数，选取于本院门诊就诊的60例尖锐湿疣患者，随机分为实验组及对照组，两组照射总能量均为108 J/cm2。实验组采用两步照射法，第一阶段(前8 min)使用低能量49 mW/cm2进行照射，第二阶段采用高能量88 mW/cm2进行照射。对照组采用90 mW/cm2照射20 min。结果显示，无论是在第一阶段还是第二阶段，实验组评分均低于对照组，因此两步照射法能明显缓解疼痛。实验组中第一阶段评分低于第二阶段，说明疼痛与照射能量大小有关系，疼痛在能量累积到65.76 J/cm2时达到顶峰。Wang等[6]提出单步照射法疼痛阈值的理论，即在一定的阈值范围内(照射能量60 mW/cm2，累积能量为50 J/cm2)疼痛与照射能量呈正相关。可以看出这个理论也适用于两步照射法。在图1中可以看到疼痛在16 min达到顶峰，之后VAS评分稍有下降。考虑可能是细胞内产生的单线态氧饱和，或伤害感受器和离子通道脱敏，导致疼痛达到平台期或减轻。患者疼痛程度与疣体所在部位相关，实验组中尿道口VAS评分最高，男性生殖器评分最低。考虑与局部皮肤厚度、光敏剂吸收情况及神经分布情况相关[6-7]。患者不同治疗次数之间VAS评分有差异，第二次治疗评分最高，第三次治疗最低。考虑经过第一次治疗后，皮肤表面可能存在细小的创面，使得光敏剂更好渗透及吸收，因此第二次VAS评分最高。经过两次治疗后大部分疣体脱落，疣体数量明显减少，因此第三次VAS评分最低。

综上所述，尖锐湿疣患者进行光动力治疗时使用两步照射法能有效缓解疼痛，提高患者治疗依从性，使患者能顺利完成3次治疗，并能保证临床疗效。同时，两步照射法操作简单，不需要过多额外的操作，容易在临床推广。