阿达木单抗治疗毛囊闭锁三联征合并胰岛素抵抗1例

杨岚，赖惠君，游馥榕，赖美妍，郭红卫

1 临床资料

患者男，14岁，枕部、双侧腋窝、腹股沟出现红色疼痛性丘疹、结节、脓肿半年。患者半年前无明显诱因枕部出现数个直径约1～2 cm的痤疮样结节，表面破溃，附有脓性分泌物。双侧腋窝及腹股沟出现不规则的天鹅绒样增厚的色素沉着斑块，散在蚕豆大小的暗红色结节，部分结节逐渐形成脓肿，自然破溃后流出脓性分泌物，形成溃疡或窦道，自觉疼痛及触痛明显，伴有恶臭，无瘙痒。曾于外院就诊，予外用异维A酸软膏治疗，皮损未见好转，红肿溃疡逐渐增多增大并疼痛加重，脓性分泌物增多，多个溃疡相互贯通形成窦道及瘘管。既往史无特殊，否认家族遗传性疾病病史。体检：生命体征平稳，身高140 cm，体重75 kg， BMI值38.3 kg/m2(肥胖)。一般情况可，心肺腹系统检查无异常。

皮肤科情况：头枕部可见散在的痤疮样结节、囊肿，表面破溃，伴有脓性分泌物，周围可见瘢痕性秃发。双侧腋窝及腹股沟可见不规则的天鹅绒样增厚的色素沉着斑块，散在蚕豆大小的暗红色结节，部分结节破溃，表面伴有脓性分泌物，部分贯通形成窦道及瘘管(图1)。

图1a～1d 头枕部散在痤疮样结节、囊肿,表面破溃,伴有脓性分泌物,周围可见瘢痕性秃发;双侧腋窝及腹股沟可见不规则的天鹅绒样增厚的色素沉着斑块,散在蚕豆大小的暗红色结节,部分结节破溃,表面伴有脓性分泌物Fig.1a～1d Scattered acne-like nodules and cysts on the head occipital area with ruptured surface with purulent secretions, scarring alopecia around the nodules; Irregular dark, velvety, and thick patches could be seen in bilateral axillae and groins, where there were scattered broad bean-sized dark red nodules, some of which ruptured with purulent secretions attached to the surface

实验室及辅助检查：C反应蛋白 24.64 mg/L，免疫球蛋白A 4.03 g/L,白细胞 11.29×109/L,尿酸 530.00 μmol/L。胰岛素释放试验：胰岛素抵抗。尿常规、血沉、凝血全套、皮质醇、糖化血红蛋白、OGTT试验未见明显异常。心电图示：窦性心动过速。胸部DR平片未见异常。左侧腋下皮损分泌物一般细菌培养及鉴定：无细菌生长。诊断：①毛囊闭锁三联征；②肥胖相关性黑棘皮病；③胰岛素抵抗；④高尿酸血症。

治疗方案：予口服糖皮质激素0.3 mg/(kg·d) 5 d，异维A酸20 mg/d治疗1个月，局部脓肿切开引流，创面护理联合5-氨基酮戊酸光动力治疗3次；饮食上予低糖低盐低脂低嘌呤饮食，积极减重，增强锻炼。经上述治疗后，患者皮损无改善，且出现新病灶。故采用肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 抑制剂阿达木单抗联合异维A酸20 mg/d及局部创面护理，阿达木单抗3次(80 mg、40 mg、40 mg，1次/周)治疗后，病灶迅速消减，不再出现新病灶(图2)，但是患者出现全身骨痛，不得已终止阿达木单抗治疗。停止阿达木单抗治疗后1周后，骨痛.3

图2a～2d 经治疗3个月后，皮损较前消减，无脓性分泌物，双侧腋窝及腹股沟色素沉着较前减轻Fig.2a～2d After 3 months of treatment, the skin lesions were reduced, no more purulent secretions, and the pigmentation of bilateral axilla and groin were faded

2 讨论

毛囊闭锁三联征(follicular occlusion triad, FOT)又被称为“反常性痤疮”(acne inversa, AI),是化脓性汗腺炎、聚合性痤疮和头部脓肿性穿掘性毛囊周围炎3种疾病的总称，当上述两种或以上疾病同时发生在一个患者身上即可诊断[1]。目前本病的病因与发病机制尚未完全清楚，已知的发病相关因素包括遗传因素、免疫失调、细菌感染、代谢综合征和激素水平变化等。有学者发现本病是一种与γ分泌酶基因突变如PSEN1、NCSTN和PSENEN相关的常染色体显性遗传疾病，其功能的改变可能通过影响皮肤中的下游Notch信号通路参与毛囊闭锁三联征[2]。在免疫失调发病机制中发现多种细胞因子被证实会加剧炎症反应并引起组织损伤，其中包括TNF-α、白介素(IL)-1β、IL-17、IL-23、IL-10及干扰素(IFN)-γ等[3]。

毛囊闭锁三联征发病常见于青年期，男女均可受累，其皮损好发于大汗腺分布丰富的部位，如头颈、腋窝、腹股沟、会阴部等，表现为反复发生粉刺、结节，之后逐渐形成脓肿、窦道，慢性复发会形成瘘管，最终导致皮肤瘢痕形成和纤维化[4]，患者常自觉疼痛，长期慢性溃疡性皮损甚至可继发皮肤肿瘤[5]等。皮损复发迁延，严重影响患者生活质量，尤其是在夏季天气炎热时更明显。本病的组织病理改变并无特异性，表现为毛囊过度角化、闭锁，毛囊及毛囊周围广泛的炎性细胞浸润以及毛囊和皮脂腺结构破坏引起的肉芽肿性炎症[6]，病理学检查有利于对本病的鉴别诊断，并且可排除早期皮肤恶变。

本例患者男性，14岁发病，BMI 38.3 kg/m2，病程持续半年，临床表现为大汗腺分布丰富区的化脓性汗腺炎及头部脓肿性穿掘性毛囊周围炎，疼痛明显，反复发作，故诊断毛囊闭锁三联征成立，同时伴随有黑棘皮病、肥胖、胰岛素抵抗及高尿酸血症等代谢异常性疾病。

黑棘皮病是胰岛素抵抗与肥胖最常见的皮肤病表现之一，通常表现为对称性天鹅绒样增厚的色素沉着斑块，主要发生于腋窝、颈部、腹股沟、肘部等处。是由胰岛素水平升高与胰岛素样生长因子受体相互作用，从而促进角质形成细胞和成纤维细胞的增殖而引起的[7]。与原发性肥胖相关的通常称为肥胖相关性黑棘皮病(旧称假性黑棘皮病)，是最常见的黑棘皮病类型。皮损表现依赖于体重，随着体重减轻，病变可能完全消退。该患者出现典型黑棘皮病并肥胖，提示可能胰岛素代谢异常，其实验室检查证实胰岛素抵抗。

毛囊闭锁三联征常伴发多种疾病，如代谢综合征、风湿性疾病、炎症性肠病、抑郁与焦虑等[8]。Gold等[9]研究结果表明，化脓性汗腺炎患者的代谢综合征患病率为50.6%，但化脓性汗腺炎疾病的严重程度与代谢综合征的患病率之间没有显著相关性。代谢综合征是一种与炎症相关的多方面疾病，包括糖尿病/胰岛素抵抗、肥胖、高脂血症、高血压等问题，与心血管疾病(如心肌缺血、心肌梗死和脑梗死)风险增加密切相关[10]。胰岛素抵抗是代谢综合征的主要病理生理基础，胰岛素信号的损伤导致葡萄糖进入脂肪细胞和骨骼肌细胞受阻，中心性肥胖是胰岛素抵抗的外在表现[11]。有研究发现，痤疮的发生发展与胰岛素抵抗有关：胰岛素抵抗患者由于胰岛素敏感性降低，血清中胰岛素及胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平升高，而痤疮的发病机制与IGF-1的信号通路有着密切联系。IGF-1 是细胞生长的介质，可通过激活雄激素受体和5α-还原酶(5α-DHT)来促进雄激素信号传导，使二氢睾酮分泌增多，从而促进皮脂腺分泌皮脂来诱导痤疮的发生[12]。临床医生们应考虑到毛囊闭锁三联征患者可能有未诊断的代谢综合征或其相关疾病，并建议进行适当的筛查和治疗, 做到早发现早预防晚期并发症。本例患者出现向心性肥胖、胰岛素抵抗、高尿酸血症，虽未达到诊断为代谢综合征的完全标准，但仍需治疗及控制疾病的进一步发展，内分泌科医师建议其低糖、低盐、低脂、低嘌呤饮食，多饮水，同时积极减重，增强体育锻炼。

目前毛囊闭锁三联征的治疗比较棘手，尚无标准方案，治疗以控制皮损复发频率和持续时间、提高患者的生活质量为目标，一般都需要内外科协助治疗，目前有以下几种措施：①基础治疗，包括合理控制体重、戒烟、避免皮肤褶皱部位摩擦和闷湿。同时，及时有效的心理干预也十分必要。②系统治疗，一般采用抗生素、维A酸类药物、糖皮质激素、抗雄激素类药物、生物制剂以及免疫抑制剂等联合治疗[6, 13-14]，疗程较长。③物理治疗，包括激光治疗、强脉冲光、射频治疗[6, 13]及5-氨基酮戊酸光动力疗法[13]等。④外科治疗，包括外置伤口换药术、脓肿切开引流术、去顶术、切除联合自体皮片移植术或皮瓣覆盖术等[6, 13-14]。

在临床上，生物制剂主要适用于接受抗生素、维A酸类药物等系统治疗效果欠佳的中、重度患者。至今用于治疗毛囊闭锁三联征的生物制剂主要包括 TNF-α抑制剂(阿达木单抗、英夫利西单抗、依那西普)、IL-1 抑制剂(Anakinra、Bermekimab)、IL-12/23 抑制剂(乌司奴单抗、古塞奇尤单抗)、IL-17A 抑制剂(司库奇尤单抗)等。TNF-α是炎性疾病中发挥调节免疫作用的主要细胞因子，通过与其两种受体TNFR1和TNFR2结合发挥作用。TNFR1广泛表达，主要促进炎症和组织变性，而TNFR2仅限于特定细胞的表达，主要介导局部稳态。TNF-α与其受体结合，激活细胞中的MAPK通路与NF-κB通路，导致其下游的促炎因子的表达[15]。有研究者发现，毛囊闭锁三联征的患者皮损、汗腺、毛囊及窦道中TNF-α的表达均升高[16]，支持其在毛囊闭锁三联征的发病机制中起关键作用。阿达木单抗是抗TNF的全人源化IgG1单克隆抗体，能与可溶性和跨膜形的TNF-α相结合，是唯一获得批准用于治疗毛囊闭锁三联征的生物制剂[17]。推荐给药方案[18]：①第0周160 mg，第2周80 mg，第4周起40 mg/周，疗程12周；②40 mg/周，疗程12周。大量的临床试验表明，在经过阿达木单抗治疗后，患者临床表现及皮肤病生活质量指数(DLQI)均得到显著改善[19]，阿达木单抗对毛囊闭锁三联征治疗有效。英夫利西单抗在治疗中也获得了良好的疗效，Oskardmay 等[20]对52例接受英夫利西单抗治疗的患者进行的回顾性队列研究，发现每6周或8周 10 mg/kg英夫利西单抗可能是最佳的治疗剂量，患者的结节、脓肿、窦道等均得到了明显改善。

阿那白滞素(Anakinra)被推荐为三线生物制剂，在一项对20例患者进行双盲随机临床试验[21]结果中显示，阿那白滞素组中78%的受试者在接受治疗(100 mg/d，12 周)后化脓性汗腺炎临床反应(HiSCR)评分得到了显著改善，严重的不良反应事件未见被报道。乌司奴单抗已被一些国家指南推荐为潜力的治疗选择，目前在小样本的临床实验中被证实有效，而其他生物制剂如依那西普、司库奇尤单抗等的治疗作用仍待进一步研究。

本例患者在经过基础治疗联合传统的系统治疗及局部治疗后，皮损不能缓解，采用TNF-α抑制剂阿达木单抗治疗3次后，病灶迅速消减，不再出现新病灶，阿达木治疗毛囊闭锁三联征有效。但是患者出现全身骨痛副作用，不能坚持后续的阿达木单抗维持治疗，遂终止阿达木单抗治疗。终止阿达木单抗治疗后，皮损基本稳定，偶有新发，但是炎症不重，该患者仍在接受随访中。本次病例报告分析，将为阿达木单抗治疗毛囊闭锁三联征增添有效证据，为毛囊闭锁三联征的治疗开发新的方案。