基于“心-肠轴”论心力衰竭“心与小肠相表里”病机的生物学内涵

李星星，刘 伟，范宗静，崔 杰，林 泉，吴 旸

据统计，全球约超过6 000万人患有心力衰竭[1]。心力衰竭的防治是重点和难点，迫切需要新的治疗策略。肠道微生态是存在于人体胃肠道的微生物群落，由数以万计的细菌、病毒、真菌、古细菌和真核生物组成，各菌群之间相互制约、相互依存，维持肠道微生态的平衡[2]。近年来，肠道菌群失调及其不良代谢产物在心力衰竭的发生发展中扮演的角色愈发被国内外广大学者关注，并由此提出“心-肠轴”学说[3]，为心力衰竭的防治提供了新视角。那么，“心-肠轴”与中医经典藏象理论“心与小肠相表里”的关系如何？“心-肠轴”是否为“心与小肠相表里”的生物学内涵？后者是否是前者的中医理论基础？本研究针对这些问题展开了探讨。

1 “心-肠轴”在心力衰竭中的作用

1.1 肠道菌群失衡 心力衰竭病人的肠道菌群多样性和丰富度显著降低[4]。Luedde等[5]依托16s rRNA测序发现，与健康人群相比，在科水平上，心力衰竭病人粪便样本中杆菌科、丹毒菌科和瘤胃球菌科减少；在属水平上，布劳特氏菌属、柯林斯菌属、丹毒丝菌属和普氏粪杆菌属减少。另有研究发现，在心力衰竭病人的粪便中可以检测到更多与心力衰竭严重程度呈正相关的致病微生物，如念珠菌、弯曲菌、志贺氏菌和耶尔森菌[6]。这些研究是肠道菌群在心力衰竭研究领域的重要基础。然而，由于研究者采用的诊断标准、对照人群的选择、粪便样本采集和检测方式不同，研究结果亦有所差异[7-8]。

1.2 肠道菌群代谢产物 心力衰竭病人由于灌注减少、充血增加和交感神经兴奋，肠道内微循环障碍，从而诱发肠道黏膜屏障受损，最终出现肠道细菌及其代谢产物进入循环系统触发炎症反应，进一步加剧心力衰竭[3]。三甲胺-N-氧化物(trimethylamine-N-oxide，TMAO)、短链脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)、胆汁酸(bile acid，BA)、苯乙酰谷氨酰胺(phenylacetylglutamine，PAGln)、色氨酸等通过影响多种代谢途径参与心力衰竭的进展，具体机制见表1。

表1 主要肠道菌群代谢产物参与心力衰竭的机制

2 “心与小肠相表里”的理论探析与生物学内涵

2.1 经络相连 《黄帝内经》最早提出“心与小肠相表里”，即心和小肠脏腑相合，相互协同为用。《灵枢·脉经》曰：“心手少阴之脉，起于心中，出属心系，下膈络小肠”“小肠手太阳之脉，起于小指之端……入缺盆络心，循咽下膈，抵胃属小肠”[19]，可见心与小肠在经络分布上相互络属。现代医学研究表明小肠黏膜下层的骨髓间充质干细胞可构建出心肌组织薄片，由此看来小肠黏膜下层是一种良好的心肌组织工程生物支架材料[20]。

2.2 生理相关 中医经典理论认为，“心主血脉”“小肠主受盛化物、泌别清浊”[21]。“心主血脉”是指心气推动血液在全身周流不休，将营养物质输送至各个器官以维持机体的正常生理功能。心阳的温煦和心血的濡养有助于小肠的受盛化物和泌别清浊的正常发挥，从而吸收水谷之精；反之，小肠的受盛化物和泌别清浊功能相互配合，吸收的水谷精微经脾气转输于心，奉心化赤为血养心脉。从现代医学角度来讲，心脏规律的收缩和舒张推动血液在全身流动，并将血液中的营养物质、代谢产物进行转运和交换，从而维持正常生命活动。食物经过胃的受纳腐熟后进入小肠停留数小时，通过小肠的机械性消化，大分子物质被分解成小分子物质被小肠黏膜吸收[22]。

2.3 病理互损 在病理上，心与小肠相互影响，心经实火可下移小肠引起少尿、尿赤涩痛等症状；小肠热盛亦可循经上扰心，见舌生糜烂、心烦等[23]。在心力衰竭发生发展方面，当小肠泌别清浊功能失调，水液代谢紊乱导致在体内停聚，气血运行受阻，增加心脏前负荷，诱发心力衰竭，故在心力衰竭的治疗过程中，保证小肠的泌别清浊功能正常至关重要。近期研究发现，小肠功能紊乱引起铁、维生素B12吸收障碍进而导致贫血，长期贫血引起贫血性心脏病，甚至发展为心力衰竭[24-25]。反之，炎症性肠炎病人发生急性心血管事件的风险增加[26]。

综上，心与小肠，一脏一腑，一阴一阳，经络相连，生理相关，病理互损[27]。“心-肠轴”学说是“心与小肠相表里”中医病机的生物学内涵，而后者是前者的中医学理论基础。

3 “心-肠轴”与“心与小肠相表里”的病机相契合

心脏与肠道微生态之间的相互作用在机体内环境稳态中发挥重要作用。一方面，心功能的正常保证肠道灌注充足、肠黏膜屏障完好，从而维持肠道菌群的构成及相关代谢产物的稳态[3]；另一方面，肠道菌群中不同功能的菌株可通过神经、内分泌、免疫炎症影响心功能[28]。因此，心脏与肠道微生态之间存在密切的双向调控关系，这与中医心与小肠在生理上相互促进、相互影响的关系契合。

心功能受损可影响肠道微生态失衡，肠道菌群及其代谢产物失调亦可导致心功能异常。心力衰竭病人中，由于器官组织灌注减少，肠道内长期处于缺血缺氧状态导致肠黏膜屏障破坏，从而引起肠道菌群失调及有害代谢产物累积进入循环系统，反过来加重心力衰竭，形成恶性循环[3]。肠道菌群失调可产生大量有害代谢产物，如TMAO被释放入血激活炎症反应，进而通过一系列信号通路传导导致心肌不良重塑，从而加重心力衰竭[29]。研究发现，长期胆碱饮食饲养使小鼠左心室扩大、心肌纤维化及心功能降低，而通过减轻小鼠体内的TMAO能够部分逆转上述心脏结构和功能的变化[30]。心力衰竭病人本有气虚血瘀之病理基础，心气虚无力推动血液运行，血瘀因此形成，即心主血脉的功能受损，小肠得不到心阳的温煦和心血的濡养，使其受盛化物和泌别清浊功能无法正常发挥，水谷精微吸收减少不能奉心化赤为血养心脉，从而加重心主血脉受损，心-肠轴代谢紊乱形成恶性循环，加重心力衰竭。综上，“心-肠轴”代谢紊乱引发心功能异常的病理过程与“心与小肠相表里”中医病机契合，可为中医药防治心力衰竭提供新思路。

4 “心-肠轴”与“心与小肠相表里”病机在心力衰竭治疗中的体现

4.1 中医药治疗 保元汤(黄芪、人参、甘草、官桂)可通过调控线粒体功能和促进腺苷三磷酸(ATP)产生起到保护心肌的作用，并能抑制心肌细胞凋亡及肥大，从而抑制心肌重塑[23]。Du等[31]通过异丙肾上腺素诱导心肌肥大大鼠模型，与正常大鼠相比，心肌肥大大鼠的粪便肠道菌群及其代谢物发生了明显改变；保元汤逆转了肠道菌群失调(主要为拟杆菌门和厚壁菌门)及肠道菌群代谢产物的变化，如短/中链脂肪酸，初级/次级胆汁酸和氨基酸。由此推论，保元汤通过调节肠道微生态的稳态，抑制心肌重塑，从而发挥心脏保护作用。

另有研究表明，心力衰竭大鼠的肠黏膜上皮细胞表面绒毛稀疏、减少、变短，排列不规则，部分断裂扭曲，脱落明显，隐窝结构受损；以中医经典方剂五苓散加减而成的益心化浊方干预后，大鼠肠黏膜结构和功能大致恢复正常、心功能改善，且与调控肠道Toll样受体4(TLR4)/调节性T细胞(Treg)通路介导的免疫炎症反应有关[32]。

4.2 现代医学治疗 现代医学针对“心-肠轴”的治疗策略主要包括饮食干预、益生元和益生菌、微生物三甲胺(trimethylamine，TMA)裂解酶抑制剂等。美国心脏病学会/美国心脏病协会指南推荐一种防治高血压的计划称为高血压防治饮食(dietary approach to stop hypertension，DASH)[33]。一项随机对照试验(randomized controlled clinical trial，RCT)将48例心力衰竭病人等比例随机分配至DASH组和对照组，其中DASH组病人经过3个月干预后在6 min步行试验、生活质量方面有更好的表现[34]。另外一项RCT表明，与对照组相比，接受DASH的舒张性心力衰竭病人的心功能显著改善，尿异前列腺素、酰基肉碱等代谢物水平也显著改善[35]。此外，有研究表明，坚持地中海饮食更有可能降低TMAO水平[36]。在MEDIT-AHF研究中，对急性心力衰竭病人进行了前瞻性跟踪调查后发现地中海饮食降低了病人再住院的风险[37]。

益生元和益生菌能够通过改变微生物组成和群落结构来维持肠道菌群的平衡[38]。据报道，布拉迪酵母菌对心力衰竭病人有益，左心室射血分数在短期内得到改善，同时血清肌酐和炎性标志物减少[39]。虽然益生菌具有良好的安全性，但缺乏对补充剂的监管可能会增加益生菌移位和相关败血症的风险[40-41]。然而，有Meta分析表明，益生元/益生菌不能降低肠道菌群的有害代谢物TMAO[42]。

3，3-dimethyl-1-butanol(DMB)是一种TMA裂解酶抑制剂，以减少TMAO的产生[43]。DMB也存在于橄榄油中，而橄榄油是地中海饮食的主要成分[43]。因此，微生物抑制TMAO的产生与地中海饮食的益处之间可能存在某种联系。其他潜在的TMA生成抑制剂包括米曲肼或白藜芦醇[44-45]。

5 小结与展望

“心-肠轴”是循环系统和肠道之间的双向互作系统，与心血管疾病密切相关，肠道菌群可通过“心-肠轴”交互作用影响心力衰竭的发生发展，形成复杂的神经/内分泌/免疫炎症的生物学网络机制。“心与小肠相表里”与现代医学“心-肠轴”理论相契合，一方面，这给中医药防治心力衰竭开辟了新途径，以“心与小肠相表里”为理论指导，以肠道微生物为切入点，调节“心-肠轴”代谢紊乱将在心力衰竭防治中发挥重大作用；另一方面，此类中医经典理论为现代医学研究带来新的启示，未来应该开展此类研究，进一步探索“心与小肠相表里”的科学内涵，深入阐释中医理论的内涵与外延，促进中医经典理论的创新发展，应用前景广阔。

然而，“心-肠轴”与“心与小肠相表里”在心力衰竭中的关系十分复杂，虽然目前的研究已取得一定进展，但尚存在一些不足。首先，由于目前临床对心力衰竭病人肠道菌群的研究缺乏标准，未来应该设定统一的样本收集、对照人群选择以及标本检测标准，使结果具有客观性和可重复性。其次，关于肠道菌群代谢物的研究，以TMAO为例，目前的研究仅证实TMAO与心血管疾病不良预后之间的相关性，未来应设定以发生心力衰竭之前为起点的大型长期队列研究，以阐明TMAO与心力衰竭是否存在因果关系及剂量-反应关系。最后，由于肠道微生态代表了一个相对未知的新药理目标，需要对这些潜在的机制有一个更深刻的理解，为心力衰竭的治疗提供新思路。相信未来在医务工作者和科研人员的共同努力下，肠道微生态将为心力衰竭的靶向治疗带来新突破。