丹参及其有效成分防治缺血性脑卒中的研究进展

余佩珊，陈 珊，封佑琪，周哲屹

缺血性脑卒中，中医称“中风”，是在动脉粥样硬化基础上，发生脑血管阻塞、脑血流中断，出现局部脑组织缺血性坏死，进而可能导致身体残疾、身体多重功能损伤的神经系统常见病和多发病。中医认为“中风”是在气血内虚的基础上， 因劳倦内伤、忧思恼怒、饮食不节等引起脏腑阴阳失调、气血逆乱、直冲犯脑，导致脑脉痹阻或血溢脑脉之外。根据全球疾病负担研究显示，我国总体卒中终生发病风险为39.9%，位居全球首位。据推测，2030年我国脑血管病事件发生率将较2010年升高约50%，具有高发病率、高患病率、高死亡率和高致残率的特点[1]。

丹参是唇形科植物丹参 Salvia miltiorrhiza Bunge.的干燥根及根茎，又名红根、血参根、血山根、红丹参等，是常用的活血化瘀中药。主产于河北、山东、四川等地。《神农本草经》谓丹参“味苦，微寒”，归心、肝经，具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈之功。《本草汇言》关于丹参的功效记载：“丹参，善治血分，去滞生新，调经顺脉之药也”。《本草纲目》谓丹参能“破宿血，补新血”。目前，临床上丹参及其相关制剂包括丹参注射液、丹红注射液、复方丹参片、复方丹参滴丸、丹参酮ⅡA磺酸钠注射液、丹参川芎嗪注射液、丹参多酚酸注射液、复方血栓通胶囊(三七、黄芪、丹参、玄参)等广泛运用于脑卒中的临床治疗，具有良好的有效性和安全性[2]。现就丹参及其有效成分在临床中的主要研究和作用机制进行总结，以期为更全面地了解中药丹参及相关制剂提供参考，为进一步的临床和实验研究提供基础。

1 丹参的概述及其成分

丹参的化学成分的研究开始于20世纪30年代，丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅱ、丹参酮Ⅲ首次从丹参中被分离。20世纪40年代，我国学者王序研究发现丹参酮Ⅰ的结构为二萜醌类四环化合物。后期，我国学者对丹参的化学结构和药理活性进行了大量的研究，根据丹参的化学成分性质，主要包括酚酸类、二萜醌类和其他类化合物。其中，丹参的脂溶性二萜醌类成分的研究早于水溶性酚酸类成分的研究，自20世纪80年代丹参素首次被报道以来，一系列水溶性酚酸类化合物也先后得到分离。目前，已从丹参中分离出脂溶性成分60余种、水溶性成分50余种。详见表1。

表1 丹参的成分

2 丹参及其有效成分对缺血性脑卒中的药理作用和机制

现代药物化学分析证明，丹参的有效成分包括水溶性的酚酸类成分，如丹参素、丹酚酸 A、丹酚酸 B等；脂溶性的丹参酮类成分，如丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、隐丹参酮等，具有神经保护、改善记忆、抗动脉粥样硬化、抗心律失常、改善微循环、抗凝、抗炎、抗氧化、降脂、抗纤维化、抗肿瘤等作用[4]。

2.1 抗血栓

2.1.1 抗动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是导致缺血性脑卒中的基础条件，是一种动脉内脂质沉积，并伴有平滑肌细胞和纤维基质增生的慢性炎症疾病。当脂质代谢持续异常，血管内皮细胞因炎症反应与淋巴细胞、单核细胞结合，使得单核细胞分化为巨噬细胞吞噬脂蛋白，形成泡沫细胞，而泡沫细胞的堆积就形成了动脉粥样斑块，致使血栓、血管狭窄，最终导致脑缺血，产生一系列脑血管病机体变化[5]。研究表明，丹参可通过调节脂质代谢，抑制内源性胆固醇的合成，抗脂蛋白的氧化，抑制单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、平滑肌细胞增殖，其中，丹参素和丹酚酸B不仅可通过调控巨噬细胞、抑制泡沫细胞的形成来预防和治疗动脉粥样硬化，还可改善粥样硬化引起的周围血管内皮细胞功能紊乱[6]。

2.1.2 抗血小板聚集，改善脑循环 血栓的形成能诱发脑血管疾病，Fei等[7]研究表明丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、隐丹参酮等可通过改善血液流变学指标、降低血液黏稠度、改善红细胞变形、增强红细胞膜的机械强度、降低血浆纤维蛋白原、抑制血小板聚集、防止血小板活化、扩张微血管、改善微循环，有效抑制血栓形成，防治脑血管疾病，降低其发病率。Zheng等[8]研究发现丹酚酸B能显著延长凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)，降低纤维蛋白原(FIB)浓度，抑制二磷酸腺苷(ADP)诱导的大鼠血小板聚集，同时还发现丹酚酸B可通过调节核转录因子-κB(NF-κB)/c-Jun氨基末端激酶(JNK)/p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)信号通路来显著降低血栓形成的概率，从而发挥抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的作用。

2.1.3 保护血管内皮细胞 血管内皮细胞可以产生和分泌多种生物活性物质，起到维持血管张力、调节血压、抗血栓等作用。病理状态时，血液中的炎性因子和自由基等因素会造成血管内皮损伤，导致内皮功能障碍并加快脑血管疾病的发展。所以，保护血管内皮细胞也是防治缺血性脑卒中的重要研究方向。Shen等[9]研究表明，丹酚酸B、丹参素和原儿茶醛可通过减少内皮细胞释放血栓素、内皮素和一氧化氮(NO)，提高内皮细胞的存活率及超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低乳酸脱氢酶(LDH)活性，下调血管内皮细胞黏附分子-1(VCAM-1)和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)等来发挥保护血管内皮的作用。

2.2 保护神经元，抑制细胞凋亡 脑缺血再灌注损伤(CIRI)中的缺血再灌注(I/R)、兴奋性毒性和NO过量生成均会导致神经细胞坏死或凋亡，凋亡的细胞主要为神经元，部分为神经胶质细胞和血管内皮细胞，而海马神经元对脑缺血损伤最为敏感。Liu等[10]研究发现丹参酮Ⅰ可通过激活蛋白激酶B(Akt)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，对脑卒中诱导的神经元损伤有明显的保护作用。有研究显示，丹参素可通过激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信号通路来发挥神经保护作用[11]。Song等[12]研究发现丹参酮ⅡA可通过NF-κB信号通路调节小胶质细胞M1/M2极化，显著缩小脑梗死体积，减轻神经元损伤。

2.3 抗氧化、抑制氧自由基(ROS)活性 ROS具有强烈的引发脂质过氧化作用。脑缺血再灌注期间，神经细胞中ROS的大量产生会耗尽抗氧化系统，与脂膜、蛋白质和核酸发生反应，从而破坏细胞结构的完整性，严重影响膜的通透性、离子转运和膜屏障功能，导致脑细胞死亡。还有研究发现，丹酚酸B可清除或减少自由基产生，抑制脂质过氧化反应，打断级联反应[13]。

2.4 抗炎效应 脑组织缺血会诱发机体细胞缺血缺氧，激活炎症反应信号途径，而脑组织血流灌注恢复后，会引起导致大量神经元难以修复的持续性的炎症反应，从而使得细胞凋亡、损伤程度加重。因此，降低炎症反应是减轻脑缺血再灌注损伤的有效干预措施[14]。丹参的抗炎作用体现在改善炎症状态和抑制炎症介质。丹参可以通过抑制细胞对白细胞介素(IL)-1、IL-6和TNF-α等炎症介质的释放环节来改善机体细胞因子放大反应和微炎症这两种状态[4]。前列腺素F2α(PGF2α)和前列腺素E(PGE)是花生四烯酸经环氧化酶(COX)作用产生的主要代谢产物，被证实与动脉粥样硬化和其他炎症相关疾病密切相关。丹参酮可以降低血PGF2α与PGE水平，降低免疫复合物所诱发的炎症反应，还可以减少白细胞的氧自由基释放，抑制IL-4、IL-6、内皮素以及TNF-α等炎性因子的释放[15]。

2.5 调控钙超载 脑缺血缺氧导致的能量衰竭，使得Na+/K+-ATP酶活性降低，离子稳态失衡，神经胶质细胞膜去极化，大量Ca2+内流，从而导致过量释放神经递质谷氨酸，进而兴奋氨基酸毒性，最终致细胞凋亡。而谷氨酸的过量释放，又会与谷氨酸受体结合，进而促进大量Ca2+内流，形成恶性循环。抑制细胞内钙超载可显著减轻缺血再灌注所致的神经元损伤，促进脑功能的恢复。Zhang等[16]研究发现丹参酮ⅡA磺酸钠可通过阻断Ca2+通道和抑制Ca2+内流发挥血管舒张的作用。研究表明，丹参水提物在保持电位为-80 mV时，可使钙电流降低(52.97±1.78)%，且丹参素和丹参酮B也分别被报道为电压门控性钙通道(VGCC)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的直接阻断剂，其能减少Ca2+内流，促进大脑中动脉阻塞(MCAO)模型大鼠缺血/再灌注损伤后的恢复[17]。详见图1。

图1 丹参对缺血性脑卒中的作用机制

综合以上研究，表2列出了丹参的有效成分对缺血性脑卒中作用的实验研究。

3 含丹参制剂对缺血性脑卒中的临床作用

临床研究已证实，含有丹参相关成分的制剂——丹参注射液、丹红注射液、复方丹参片、复方丹参滴丸、丹参酮ⅡA磺酸钠注射液、丹参川芎嗪注射液、丹参多酚酸注射液、复方血栓通胶囊(三七、黄芪、丹参、玄参)等治疗缺血性脑卒中效果显著，现就其临床治疗研究的指标变化、作用进行总结，详见表3。

表3 丹参相关制剂治疗缺血性脑卒中的临床研究指标变化及作用

(续表)

4 小结与展望

丹参是目前研究较为成熟的一味药材，且其相关制剂亦不在少数。丹参及其相关制剂治疗缺血性脑卒中，不仅可以通过抑制血栓形成，改善脑循环，还可抗凋亡、抗炎、保护神经元、抗氧自由基过度表达、阻断过氧化反应、修复受损脑神经。但目前关于丹参及其有效成分治疗缺血性脑卒中的作用机制研究较零散，多集中于对单一环节的影响，缺少综合分析，不同的作用靶点、生物学功能、信号通路及作用机制之间存在的联系还需要进一步研究、阐述，以便更好地为其临床应用提供理论支持，为针对缺血性脑卒中病理特点寻找新的治疗突破。