祛痰化瘀法治疗原发性高血压有效性及安全性的Meta分析

尹 彤，韩学杰，王丽颖，刘大胜

原发性高血压又称高血压病，是指在未使用降压药物的情况下，收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg，并排除继发性高血压者[1]。《中国心血管健康与疾病报告2020概要》显示，我国成人高血压病患病人数已达2.45亿人，患病率总体呈上升趋势[2]。高血压是心脑血管疾病最重要的危险因素，会损伤心、脑、肾等重要脏器的结构和功能，其严重并发症的致残和致死率高，已成为我国家庭和社会的沉重负担。西医降压药物众多，疗效确切，但许多病人头胀、头痛等临床症状难以消除，严重影响生活质量。中医药治疗高血压病具有缓解临床症状、提高生活质量等特殊优势。随着人们生活水平的提高、肥甘厚味的过量摄入和运动的减少，高血压病的中医证型谱发生了变化，痰浊导致的高血压病逐渐增多[3]。痰浊日久，血行不畅，可致痰瘀互结，阻于络脉，造成心、脑、肾等重要脏腑损伤。中医重视整体观与辨证论治，针对痰瘀互结病机，展开了大量的相关临床研究，且疗效较好。但现阶段的临床研究仍存在样本量少、研究结果不一致、质量参差不齐等问题。本研究对应用祛痰化瘀类中药治疗原发性高血压的随机对照试验(RCT)进行汇总，对其治疗的有效性和安全性进行系统评价和Meta分析，以期为祛痰化瘀法提供更多循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机系统检索中国知网、万方数据库、维普期刊数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、EMbase共6个数据库，检索时间为建库至2021年9月，中文检索词为“祛痰”“化瘀”“痰瘀互结”“高血压”“中医”“中西医”“治疗”“随机对照”等；英文检索词为“resolve phlegm”“remove blood stasis”“hypertension”“therapy”“randomized controlled trial”等。文献导入NoteExpress进行文献管理与分析。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 国内外发表的运用祛痰化瘀法治疗原发性高血压的RCT，盲法不限，语言为中文或英文。

1.2.2 研究对象 为原发性高血压病人，诊断标准参照《中国高血压防治指南2018修订版》[4]，不限中医证型、年龄、性别、地区、分级等。

1.2.3 干预措施 对照措施为单纯西药降压药物，或联合对症西药治疗，或联合安慰剂；治疗措施为单纯使用祛痰化瘀类中药复方制剂(汤剂、丸药或中成药)或联合对照组相同常规西药治疗药物，口服，给药强度、频率不限；疗程≥2周。

1.2.4 结局指标 主要结局指标为降压疗效、症状疗效、不良反应发生情况；次要结局指标为血压(收缩压及舒张压)变化、中医证候积分改善情况。

1.3 排除标准 综述类文献、经验及医案、会议论文、临床检验指标研究类文献、动物模型类文献；非原发性高血压，如妊娠高血压，或合并严重心、脑、肾等相关疾病的相关文献；治疗组联合其他中医疗法，如针灸治疗、推拿治疗、穴位贴敷、足浴治疗等；对照组选择不合理，如非平行对照试验；重复发表、内容相似或未获得全文的文献。

1.4 资料筛选及提取 由2名研究人员独立完成资料筛选及提高，根据纳入与排除标准进行资料筛选，后交叉核对，最终确定纳入的文献。资料提取的内容包括标题、第一作者、发表年份、样本量、年龄、性别、诊断标准、干预措施、疗程、结局指标和不良反应等。必要时联系主要作者确定试验过程，如出现分歧，则通过讨论解决或由第3名研究者判定。

1.5 质量评价 使用Cochrane偏倚风险评估工具评价文献质量。参照Cochrane协作网系统评价员手册5.1.0版中的评价标准，包括以下7个条目：随机序列的产生、分配隐藏、所有研究参与者和人员采用盲法、结果评估的盲法、不完全结局资料、选择性结局报告、其他偏倚来源。根据上述标准，对每一项研究的以上7个方面做出“是”(低风险偏倚)、“否”(高风险偏倚)和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)的判断。低风险偏倚计1分；高风险偏倚及不清楚计0分。总分为7分，分数越高，偏倚风险越低，文献质量越好；反之文献质量越差。

1.6 统计学处理 使用RevMan 5.4.1软件对数据进行统计分析。二分类变量使用比值比(OR)表示，连续型变量使用均方差(MD)或标准化均方差(SMD)表示，以95%置信区间(CI)合并分析。进行异质性检验，若P>0.05，I2<50%，说明异质性在可接受范围内，则采用固定效应模型(FE)进行Meta分析；若P<0.05，I2≥50%，说明合并存在一定的异质性，则应对纳入的文献给予异质性分析，无临床异质性则运用随机效应模型(RE)进行Meta分析，必要时可采用亚组分析、敏感性分析寻找异质性来源。当研究>10项时，使用RevMan 5.4.1软件绘制漏斗图分析是否存在发表偏倚，可使用StataSE16.0软件中的metabias模块进一步对发表偏倚进行量化。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索到相关文献1 911篇，经过查重删除重复文献后剩余1 105篇，严格按照纳入和排除标准，阅读标题和摘要进行初筛，剩余43篇文献，后经过仔细的全文阅读进行进一步复筛，最终纳入17篇文献[5-21]。文献检索及筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征 纳入的17项研究[5-21]均为RCT，涉及1 542例病人，其中，治疗组770例，对照组772例。干预措施均为在对照组的基础上加服祛痰化瘀类中药制剂，包括化痰祛瘀方、化痰逐瘀汤、化痰活血方、化痰活血降压汤、涤痰通络饮、化痰通络汤、通脉化浊汤、半夏白术天麻汤合血府逐瘀汤、半夏白术天麻汤合通窍活血汤加减、血府逐瘀汤合温胆汤加减、苓芪半夏汤、加味温胆汤、二陈平胃散化裁、调压合剂等，以茯苓、陈皮、半夏、枳实、泽泻等祛痰药联合红花、川芎、丹参、赤芍等化瘀药为主；对照措施均为单纯西药治疗。15项研究[5-15，17-18，20-21]报道了降压疗效；14项研究[6-14，16-20]报道了血压水平变化；10项研究[6-10，13-14，16-17，21]报道了症状疗效；12项研究[5-12，14-15，17-18]报道了中医证候积分改善情况；9项研究[7-10，12，14-15，17，19]报道了不良反应发生情况，其中，5项研究[8-10，12，17]明确说明对照组及治疗组未出现不良反应事件。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

(续表)

(续表)

(续表)

2.3 纳入研究的偏倚风险评价 纳入的17项研究中，有10项研究[5，8，10-12，14，16，18-20]采用了随机数字表法进行分组，1项研究[9]采用了Doll′s随机表法分组，2项研究[7，17]采用了随机抽签法分组，均为“低风险偏倚”；2项研究[6，21]仅提及“随机”，未提及具体方法，作为“不清楚”；1项研究[13]按就诊顺序进行分组，1项研究[15]按治疗方案不同进行分组，均为高风险偏倚。有1项研究[17]提及分配隐藏及双盲，为“低风险偏倚”；其余均未描述分配隐藏及盲法，为“不清楚”。3项研究[8，10，17]出现脱落病例，存在结局数据丢失，均为“高风险偏倚”。所有项目均不存在选择性报告结局指标，均为“低风险偏倚”。所有项目均未提及其他偏倚，均为“不清楚”。评价结果：纳入的17篇文献中，1项研究[17]得分5分；10项研究[5，7，9，11-12，14，16，18-20]得分3分；6项研究[6，8，10，13，15，21]得分2分。详见图2、图3。

图2 纳入研究的偏倚风险图

图3 纳入研究的方法学质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 降压疗效 有15项研究[5-15，17-18，20-21]报道了降压疗效，涉及1 380例病人，其中治疗组689例，对照组691例。降压疗效为二分类变量，采用OR及95%CI进行描述。异质性检验结果为：P=0.93，I2=0%，显示纳入研究的异质性较小，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：治疗组的降压疗效明显优于对照组，差异有统计学意义[OR=3.21，95%CI(2.29，4.51)，P<0.000 01]。详见图4。

图4 两组降压疗效比较的森林图

2.4.2 血压

2.4.2.1 收缩压 14项研究[6-14，16-20]报道了收缩压水平变化，涉及1 187例病人，其中治疗组594例，对照组593例。收缩压水平为连续型变量，采用MD及95%CI进行分析。异质性检验结果为：P<0.000 01，I2=78%，显示纳入研究存在较大的异质性，需进行亚组分析或敏感性分析。

考虑进行亚组分析，以治疗疗程分组(≥8周、<8周)，7项研究[6，11-12，14，16，18-19]疗程≥8周，7项研究[7-10，13，17，20]疗程<8周，两亚组异质性检验分别为：I2=81%，I2=75%，显著异质性未能消除。进行敏感性分析，发现剔除一项研究[19]后，异质性有所降低(P=0.000 7，I2=65%)，采用随机效应模型，Meta分析结果显示：治疗组的收缩压水平明显低于对照组，差异有统计学意义[MD=-5.78，95%CI(-7.48，-4.08)，P<0.000 01]。详见图5、图6。

图5 收缩压亚组分析(治疗疗程)森林图

图6 两组收缩压比较的森林图

2.4.2.2 舒张压 14项研究[6-14，16-20]报道了舒张压水平变化，涉及1 187例病人，其中治疗组594例，对照组593例。舒张压水平为连续型变量，采用MD及95%CI进行分析。异质性检验结果为：P<0.000 01，I2=83%，显示纳入研究存在较大的异质性，需进行亚组分析或敏感性分析。

考虑进行亚组分析，以治疗疗程分组(≥8周、<8周)，有7项研究[6，11-12，14，16，18-19]疗程≥8周，有7项研究[7-10，13，17，20]疗程<8周，两组异质性检验分别为：I2=88%，I2=67%，显著异质性未能消除。进行敏感性分析，发现剔除一项研究[19]后，异质性有所降低(P=0.001，I2=62%)，采用随机效应模型，Meta分析结果显示：治疗组的舒张压水平明显低于对照组，差异有统计学意义[MD=-3.61，95%CI(-4.74，-2.49)，P<0.000 01]。详见图7、图8。

图7 舒张压亚组分析(治疗疗程)森林图

图8 两组舒张压比较的森林图

2.4.3 症状疗效 10项研究[6-10，13-14，16-17，21]报道了症状疗效，涉及679例病人，其中治疗组339例，对照组340例。症状疗效为二分类变量，采用OR及95%CI进行分析。异质性检验结果为：P=0.64，I2=0%，显示纳入研究的异质性较小，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：治疗组的症状疗效明显优于对照组，差异有统计学意义[OR=4.32，95%CI(2.90，6.43)，P<0.000 01]。详见图9。

图9 两组症状疗效比较的森林图

2.4.4 中医证候积分 12项研究[5-12，14-15，17-18]报道了中医证候积分改善情况，涉及1 120例病人，其中治疗组559例，对照组561例。中医证候积分为连续型变量，采用MD及95%CI进行分析。异质性检验结果为：P<0.000 01，I2=73%，显示纳入研究存在较大的异质性。进行敏感性分析，发现剔除4项研究[5，12，14-15]后，异质性明显降低(P=0.35，I2=10%)，显示纳入研究的异质性较小，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：治疗组的中医证候积分改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义[MD=-2.51，95%CI(-2.82，-2.21)，P<0.000 01]。详见图10。

图10 两组中医证候积分比较的森林图

2.4.5 安全性及不良反应发生情况 9项研究[7-10，12，14-15，17，19]报道了不良反应发生情况，涉及842例病人，其中治疗组420例，对照组422例。有5项研究[8-10，12，17]明确说明对照组及治疗组未出现不良反应事件；有4项研究[7，14-15，19]出现了不良反应，治疗组不良反应10例，包括足背水肿、轻度恶心、刺激性干咳、皮疹、轻微头痛、失眠、口干，对照组不良反应12例，包括刺激性干咳、面红、头痛、失眠、口干、乏力；纳入的研究中出现的不良反应经纠正后均可缓解。异质性检验结果为：P=0.13，I2=47%，采用固定效应模型。Meta分析结果显示：两组不良反应发生率比较差异无统计学意义[OR=0.84，95%CI(0.36，1.93)，P=0.68]，说明治疗组不良反应未增加。详见图11。

图11 两组不良反应发生情况比较的森林图

2.5 发表偏倚评价 15项研究主要结局指标有降压疗效，考虑针对降压疗效进行发表偏倚评价。使用RevMan 5.4.1软件绘制漏斗图，结果显示，分布大致对称呈漏斗形，表明无明显发表偏倚。使用StataSE 16.0软件中的metabias模块进一步对发表偏倚进行量化，Egger结果显示：P>|t|=0.657，代表本研究不存在发表偏倚。漏斗图见图12，Egger图见图13。

图12 降压疗效漏斗图

图13 降压疗效Egger图

3 讨 论

原发性高血压无确切的中医病名，现多将其归属于“眩晕”“头痛”“中风”等范畴。元·朱丹溪《丹溪心法·头眩》云：“无痰则不作眩”，北宋《仁斋直指方·眩晕》云：“瘀滞不行，皆能眩晕”，以上分别论述了痰、瘀之致眩。痰瘀互结是原发性高血压的重要病机，尤其随着时代的发展，人们因为恣食肥甘、烟酒过量、压力增大等因素导致气血津液代谢紊乱，津停为痰，血留为瘀，痰瘀互结，阻碍气机，又进一步加重影响气血运行，痰迷瘀闭，可见眩晕。基于此特点，采用祛痰化瘀法治疗原发性高血压至关重要。

本研究主要针对降压疗效、血压水平变化、症状疗效、中医证候积分改善情况、不良反应发生情况进行汇总分析，进而评价祛痰化瘀法的有效性及安全性。Meta分析结果表明：在降压疗效方面，祛痰化瘀类中药可明显提高降压疗效[OR=3.21，95%CI(2.29，4.51)，P<0.00001]，并可降低收缩压及舒张压[收缩压：MD=-5.78，95%CI(-7.48，-4.08)，P<0.000 01；舒张压：MD=-3.61，95%CI(-4.74，-2.49)，P<0.000 01]；但进行收缩压及舒张压评价时有明显的异质性，以治疗疗程分组进行亚组分析也不能消除异质性，说明异质性与疗程无关；后剔除一项研究[19]后，收缩压及舒张压异质性均降低，说明此文献为主要异质性来源，故剔除。在症状方面，应用祛痰化瘀法可有效改善临床症状，提高症状疗效[OR=4.32，95%CI(2.90，6.43)，P<0.000 01]，改善中医证候积分[MD=-2.51，95%CI(-2.82，-2.21)，P<0.000 01]；但进行中医证候积分评价时有明显的异质性，后剔除4项研究[5，12，14-15]后，异质性较小，故此4项研究为主要异质性来源。在安全性方面，纳入的研究中出现的不良反应经纠正后均可缓解，且结果显示祛痰化瘀类中药不会增加不良反应[OR=0.84，95%CI(0.36，1.93)，P=0.68]，有较好的安全性。

本研究尚存在一定的局限性：首先，纳入研究的方法学质量普遍偏低，有13项研究[5，7-12，14，16-20]指出了具体的随机方法，整体结果比较稳健，但仅有1项研究[17]提及了分配隐藏及盲法，在一定程度上影响了文献质量，可能与中药剂型特殊、盲法实施困难有关。另外，本研究为评价祛痰化瘀类中药的疗效，未限制剂型，且剂量、用法、疗程不一，而且没有对研究对象病情严重程度进行分析，存在一定的异质性，使分析结果存在偏倚可能。再者，纳入的17项研究中仅有9项研究报道了不良反应发生情况，其他研究均未提及，缺乏RCT类文献的规范性报道。

综上所述，祛痰化瘀法治疗原发性高血压可降低病人的收缩压和舒张压，有良好的降压疗效，而且可明显改善临床症状，且不会增加不良反应，有较好的安全性。未来研究仍需要规范研究的设计及报道方式，增加样本量，降低偏倚可能，以提供更高质量的证据。