免疫相关细胞因子在多囊卵巢综合征发病机制中的作用

石 城 李泽武 杨爱军 陈亚楠 顾玉婷 刘利君

1.济宁医学院临床医学院，山东济宁 272000；2.济宁医学院附属医院生殖医学科，山东济宁 272000

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是影响女性最常见的内分泌疾病，有5%～15%的女性在整个生育期甚至生育期以后会受其影响[1]。PCOS具有多种临床表现，女性常经历无排卵的月经周期，患不孕症、多毛症、肥胖症以及糖尿病、高血压、脂质异常和代谢综合征的风险增加。PCOS是一种异质性疾病，是一种排除性诊断[2-3]。到目前为止，该病复杂的病因尚不清楚。不过，很清楚的是PCOS是一种促炎状态，慢性炎症状态是这种疾病出现代谢异常和卵巢功能障碍的基础[4]。针对PCOS发病机制的研究表明，免疫相关细胞因子在其中起重要作用[5]。本文旨在研究细胞因子和其他相关产物与PCOS发病机制的关系。

1 C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和PCOS

CRP是急性时相蛋白中最重要的成员，在损伤或炎症过程中通过白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子刺激肝细胞合成。CRP的升高不仅标志着体内存在急性炎症反应，在心血管疾病、中风等其他疾病中也被证实CRP呈高水平，因而CRP被认为也是慢性炎症的重要标志[6]。高的CRP水平可能解释了一些PCOS妇女患早发性脑血管病及心血管疾病风险增加的原因。一项荟萃分析显示，85项研究（n=9880）中有53项研究称PCOS女性（n=5656）血清CRP水平显著高于健康对照组，纳入者的体重指数在选择时即已经进行匹配，或在统计分析时进行了调整[7]，这表明患有PCOS的女性无论是否肥胖，血清CRP水平均升高，就意味着CRP的差异归因于PCOS状态而不是肥胖。血清CRP浓度和胰岛素敏感性成反比，CRP水平增高，导致胰岛素敏感性下降，血糖代谢失衡、血糖升高，高血糖又刺激胰岛分泌炎症因子，作用于肝脏使得CRP合成增加[8]。可见慢性炎症和胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）相互促进，互为因果。氧化应激反应是炎症反应的一个组成部分，能激活内皮细胞的炎症信号级联反应，促进炎症的发生，而炎症的发生又能激活多种免疫细胞产生自由基，加剧体内的氧化反应。它们的相互作用形成了恶性循环，加重了IR的发生[9]。目前，对于不孕女性应用CRP协助诊断PCOS的临床实践还很少，因此如何用CRP浓度预测PCOS及其并发症的发生还需深入研究。

2 单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）和PCOS

MCP-1属于趋化因子CC亚家族，是体内最强的趋化因子。它可以由内皮细胞、平滑肌细胞、单核细胞等多种细胞分泌，趋化和激活体内嗜酸、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞等相关免疫细胞[10]。当体内存在炎症反应时，血小板衍生生长因子会刺激MCP-1的分泌，引导炎性细胞的激活、趋化、聚集、浸润。PCOS组血清MCP-1水平显著高于正常人群组。MCP-1水平主要受三酰甘油和体重指数（body mass index，BMI）的影响，但临床研究表明，在年轻正常体重的PCOS患者中，随着脂肪组织分泌MCP-1水平的增加，MCP-1水平与LH、雄激素和CRP水平呈正相关[11]。因此，MCP-1及巨噬细胞炎性蛋白-1α的水平可能侧面反映了单核细胞或巨噬细胞的活性，其水平的升高也可引起IR。

PCOS另一大特征是高雄激素血症，研究表明，当PCOS患者外周血中的单个核细胞在体外暴露于高糖条件下时，上清液中TNF-α的浓度与血清睾酮水平呈正相关[12]，Su等[13]的实验进一步证明了，睾酮通过激活3T3-L1脂肪细胞中的ERK1/2和NF-κB信号通路，促进NF-κB Ser536-p65的磷酸化，增强巨噬细胞趋化蛋白-1的表达。

3 TNF-α和PCOS

TNF-α是一种由单核细胞、巨噬细胞和脂肪细胞分泌的炎症因子，是一种非糖基化蛋白，可分为跨膜型和分泌型。研究发现TNF-α浓度与胰岛素抵抗呈正相关，TNF-α水平的增加，干扰许多非胰岛素生成细胞的胰岛素信号，可以抑制胰岛素分泌，进而导致胰岛素抵抗[14]。TNF-α导致IR考虑几个方面：①胰岛素受体底物系统在胰岛素介导细胞摄取葡萄糖中起重要作用，TNF-α的增加，加速了胰岛素敏感组织中胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）降解，使得IRS-1上Ser307磷酸化，抑制酪氨酸磷酸化，胰岛素信号传导受损，从而导致胰岛素抵抗；②TNF-α下调肌肉GLUT4的表达和转位，抑制外周组织使用葡萄糖限速酶，从而影响脂肪组织和肌肉组织对糖的摄取，最终诱导IR；③刺激升糖激素，间接作用导致胰岛素抵抗[15]。

TNF-α同时也是卵巢功能的调节者，较高水平的TNF-α与增加的促卵泡激素（FSH）浓度有关，其功能包括诱导细胞增殖与凋亡，调节卵泡发育、排卵与黄素化以及类固醇激素产生[16]。PCOS患者中TNF-α升高，诱导卵泡膜细胞增殖，最终导致体内雄激素水平升高以及颗粒细胞的凋亡。高水平雄激素可抑制FSH诱导的优势卵泡的选择，导致无排卵、闭经和卵巢多囊样改变[17]。

4 白介素（interleukin，IL）和PCOS

IL是指在白细胞或免疫细胞间相互作用的淋巴因子，其后加阿拉伯数字以示鉴别不同组分。IL-6是由184个氨基酸构成的糖蛋白，由多种细胞产生，包括成纤维细胞、内皮细胞、单核巨噬细胞、淋巴细胞等。在大多数PCOS患者中，血清IL-6水平均较高，肥胖组血清IL-6水平高于非肥胖组[4]，不同于CRP，PCOS患者中IL-6水平升高是由于肥胖和代谢异常，而不是PCOS本身，因此PCOS患者血清IL-6的水平需要与PCOS患者的BMI联系起来。PCOS患者经脂多糖预处理后，外周血单个核细胞分泌的IL-6和IL-1β减少[18]，而IL-6是动脉粥样硬化血栓形成的关键因素，其水平的降低，也减少了心血管事件发生的可能[19]。

正常月经周期中，IL-6在卵泡期时升高，在黄体期时下降，与孕酮呈负相关。卵泡液中IL-6水平明显高于血清IL-6水平，通过参与炎症、免疫反应，调节卵巢局部活动、参与排卵及排卵后的卵巢修复，在女性生殖系统中发挥重要作用。IL-6能抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化，抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylin-ositol-3-kinase，PI3K）和IRS-1的结合，激活PI3K依赖的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。IL-6可诱导细胞因子信号抑制物的表达，而细胞因子信号抑制物可抑制胰岛素信号转导；抑制IRS-1酪氨酸磷酸化，即所谓的代谢信号通路，阻断胰岛素信号传导[20-21]。此外，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）蛋白家族参与多种细胞功能的调控，主要包括细胞存活、生长、代谢和血糖稳态等，因而IL-6可能与IR相关。因此脂肪细胞分泌IL-6，其所致的胰岛素抵抗机制复杂，但中心环节可能是活化NF-κB，干扰胰岛素信号传导，合成、分泌炎性因子，形成低度炎症信号的正反馈环[13]。

除IL-6外，已有研究表明IL-18在炎症级联反应中起中心作用，在不考虑肥胖影响的情况下进行的评估显示，PCOS患者的血清IL-18水平高于对照组，可能与IR、肥胖和糖尿病相关[22-23]。另有研究表明，IL-17A通过诱导编码促炎细胞因子、趋化因子、抗菌肽和基质金属蛋白酶的基因表达发挥其基本作用，从而激活有效的炎症反应。非肥胖组PCOS患者血清IL-17A、IL-17F水平升高，IL-17E水平降低，其中IL-17E具有抗炎作用，PCOS患者卵泡液中IL-17A水平也升高[24]，可能与卵母细胞成熟有关。一项动物实验显示，IL-22逆转了PCOS个体颗粒细胞中CCL2、CCL20和IL1B mRNA的增强表达，通过信号传导和转录激活因子3（STAT3），激活其下游分子一磷酸腺苷激酶，从而抑制巨噬细胞的炎症，进而改善与PCOS相关的IR和卵巢功能障碍[25]。

5 其他细胞因子与PCOS

白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）是一类分泌型糖蛋白，在颗粒细胞和卵巢基质细胞中表达，与IL-11、同源框A10、S100P、妊娠相关蛋白等因子协调作用使子宫内膜由非容受性状态转变为容受性状态，早期胚胎发育中发挥着重要作用，具有广泛的生物学功能[26]。育龄期女性排卵期，卵泡液中的LIF浓度显著升高，并与卵泡液中雌激素水平同步。有研究发现，整合素β3、LIF与IR存在相互作用，LIF水平的降低可能影响胰岛素敏感性、加重IR；持续存在的IR又不利于LIF的合成及释放[27]。

卵泡中有一套完整的胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）系统，涉及卵泡发育、优势卵泡的选择和类固醇激素的合成。IGF系统包括IGF-I、Ⅱ，IGF结合蛋白（insulin-like growth factor binding protein，IGFBP）、IGF受体、IGF蛋白水解酶，IGFBP相关蛋白[28]。PCOS患者卵巢的多囊样改变是优势卵泡形成和成熟障碍导致的。有文献报道，IGF-I是种卵泡自分泌生长刺激剂并在卵泡发育的不同阶段起关键作用[29]，IGF-Ⅱ则通过自分泌途径，协同FSH，增强颗粒细胞P450芳香化酶的表达，促进雄烯二酮在颗粒细胞内芳香化为雌二醇，从而促进卵母细胞成熟[30]。另一项动物实验表明，IGF2BP2/IMP2缺陷小鼠通过增强解偶联蛋白-1（UCP-1）mRNA和其他编码线粒体蛋白mRNA的翻译，在葡萄糖耐量实验中表现出低的葡萄糖和胰岛素值，这就意味着IGF2BP2/IMP2可能与小鼠的IR有关[31]。因此，IGF系统可能与PCOS患者无排卵和FSH治疗不敏感有关。

综上所述，PCOS患者体内存在慢性低度炎症，通过干预免疫系统、改变炎症状态可改善PCOS症状，可以假设治疗慢性炎症的药物可能会降低PCOS相关的风险。但炎症的来源并不确定，要在PCOS的研究中取得突破性进展，阐明免疫器官和免疫细胞、炎性因子在PCOS发病机制中的作用是必要的，因此还需要对卵巢的免疫细胞及其分泌产物进行进一步的研究，以便对PCOS做出诊断，最终生成治疗方案，给PCOS患者带来新的希望。