新型冠状病毒肺炎与糖尿病关系的研究进展

孟一群, 张真稳

(扬州大学临床医学院 内分泌科, 江苏 扬州, 225001)

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是目前全球关注的公共卫生问题。糖尿病是COVID-19患者最常见的合并症之一，是COVID-19患者预后的危险因素，会增加重症COVID-19患者死亡风险[1], 也有少数研究[2-3]分析得出糖尿病不同分型与COVID-19患者的不良预后存在独立相关性。患者的糖化血红蛋白(HbA1c)及体质量指数(BMI)水平也与COVID-19患者ICU治疗和/或死亡风险有关[4], 并且研究证明其在1型糖尿病(T1DM)与2型糖尿病(T2DM)中的死亡风险不同。

目前关于COVID-19引起新发糖尿病的确切机制尚不明确，可能是因为严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)会侵害机体的某些方面，还可进一步引起急性代谢并发症，例如糖尿病酮症酸中毒(DKA)[5-7]。当然，也有研究[1]认为COVID-19是否会引起新发糖尿病仍不能过早下定论，还需更多数据分析。本综述旨在探讨糖尿病与COVID-19之间的关系，从而更好地对患者进行临床管理，现报告如下。

1 糖尿病是COVID-19严重进展和不良结局的危险因素

1.1 糖尿病与COVID-19严重程度

一方面，由于大量的无症状或轻症COVID-19患者实行社区居家隔离，没有进行糖尿病相关的实验室检查，暂没有证据表明糖尿病患者容易感染SARS-CoV-2; 另一方面，大量研究表明COVID-19合并糖尿病的患者住院率、重症肺炎和病死率比非糖尿病患者更高[8]。一项针对258例住院患者的回顾性分析[9]显示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者入院时的白细胞和嗜中性粒细胞计数显著增高，空腹血糖、血清肌酐、尿素氮和肌酸激酶同工酶水平较高，因此COVID-19合并糖尿病患者病程进展迅速，抗生素治疗、无创和有创机械通气以及死亡的发生率更高。IZCOVICH A等[10]对52篇研究(n=30 303)进行荟萃分析, COVID-19合并糖尿病患者的死亡风险是非糖尿病患者的1.84倍。

1.2 糖尿病并发症与COVID-19

COVID-19容易进展至急性呼吸窘迫综合征(ARDS)[11], ARDS患者炎症参数显著升高，这可能导致合并糖尿病的COVID-19患者因低度血管炎症使微血管和大血管并发症发生风险增加[12]。法国的一项全国多中心观察性研究[13]中，微血管和大血管并发症与COVID-19的死亡风险独立相关，分别增加了2.14倍和 2.54倍。

1.3 HbA1c、血糖水平与COVID-19不良预后的相关性

即使研究[3, 14]证明, COVID-19合并糖尿病患者病死率和发病率偏高，但这些观察结果大多以T2DM为主，或者并未进行糖尿病的分型, T2DM患者通常高龄，有高血压、肥胖症、心血管疾病等一系列合并症，而T1DM患者相对年轻、有较少以上合并症。在不同控制水平的HbA1c中, T1DM、T2DM与COVID-19不良预后的相关性可能也会有差异[2]。

目前，至少有3项主要研究分析了HbA1c管理水平与COVID-19不良结局风险的相关性[4]。一项基于英国人群的研究[2]发现, COVID-19患者住院前几个月测量的HbA1c水平与ICU治疗和/或死亡风险有关，特别是对于T1DM患者而言, HbA1c为9.0%～9.9%的个体比HbA1c为6.5%～7.0%的个体病死率增高36%; 对于T2DM患者而言, HbA1c为7.6%的风险显著高于HbA1c为6.5%～7.0%的患者。值得注意的是, T2DM通常是一种高龄疾病，因此，目前仍不能确定T2DM是否是高龄COVID-19患者的危险因素[15]。

另外, COVID-19患者入院时的血糖水平也会影响心血管和肾脏并发症的发生率。研究[16]表明，对于年龄<69岁的患者而言，较高的血糖水平会增加发生并发症的风险，入院血糖水平可以作为高危患者分级的标志物。实施针对心血管和微血管并发症的预防措施，也将有助于减轻已被证明与COVID-19病死率相关的一些风险因素的影响[2]。

2 COVID-19与新发糖尿病

越来越多研究[17-18]表明SARS-CoV-2感染与新发糖尿病之间存在关联，一项针对美国退伍军人的研究[19]显示, SARS-CoV-2感染与新发糖尿病的高风险有关，但目前尚不清楚COVID-19引起新发糖尿病的确切机制。BARRETTC E、KHUNTI K等[20-21]发表的文章中考虑了几个影响因素，例如以前未确诊的糖尿病、糖尿病前期患者、类固醇治疗诱导的短暂性高血糖、SARS-CoV-2感染的直接或间接影响，以及COVID-19大流行期间，人群BMI的增加间接导致了糖尿病发病率增加, BMI增加是重症COVID-19和新发糖尿病的危险因素。另外, GAZZARUSO C等[22]认为SARS-CoV-2感染可能会引起机体产生针对胰腺β细胞的自身抗体，从而引起新发T1DM。

2.1 COVID-19与T1DM

COVID-19患者新发T1DM的发病率增加通常有自身免疫性病因[21]。COVID-19具有诱导许多自身免疫性并发症的潜力，例如自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜、川崎病、格林-巴利综合征[23], 也有不少报道[23-25]证实了COVID-19可诱导自身免疫性内分泌疾病，这些都表明了SARS-CoV-2感染可能激活机体的一些免疫机制。目前COVID-19患者新发T1DM的发病率增加也可能与SARS-CoV-2感染激活对胰腺β细胞的自身免疫有关，但目前还缺乏研究评估此类患者胰腺β细胞自身抗体的阳性率，因此还需更多对COVID-19新发T1DM患者的具体研究阐述SARS-CoV-2感染对T1DM发病率的影响。

2.2 SARS-CoV-2影响胰腺功能

已有不少人研究了SARS-CoV-2感染对胰腺的直接或间接影响。SARS-CoV-2是单股正链RNA病毒[26], 血管紧张素转换酶2(ACE2)表达是SARS-CoV-2感染机体的必要条件, SARS-CoV-2只会进入能够表达ACE2的细胞中[27], 其在肺泡细胞、心肌细胞、血管内皮和各种其他细胞类型中高度表达[11]。SARS-CoV-2使用刺突糖蛋白与ACE2蛋白受体结合，进入宿主细胞，从而传播COVID-19, 与其他冠状病毒所使用的受体不同[27-28]。多项研究[29-30]证明了ACE2在胰腺的腺泡和微血管中显著表达，其次是胰腺的导管上皮, COATE K C等、KUSMARTSEVA I等[30-31]并未在胰腺内分泌细胞中找到ACE2蛋白，而FIGNANI D等[29]、TANEERAJ等[32]研究表明, ACE2蛋白也在胰腺内分泌细胞中表达，只不过水平较低，与α细胞相比，其表达大部分位于β细胞中。最近发表的一份病例报告[33]描述了1例年轻患者感染SARS-CoV-2之后的5～7周，出现糖尿病症状，后诊断为自身抗体阴性的糖尿病，需使用胰岛素降糖治疗。因此, SARS-CoV-2可能通过直接或间接地损伤胰岛β细胞[28], 引起胰岛素分泌障碍; 其次, SARS-CoV-2与ACE2蛋白受体结合后, ACE2蛋白的下调导致血管紧张素Ⅱ升高，也会导致胰岛素分泌障碍[34]。

2.3 COVID-19可引发炎症细胞因子风暴

重症COVID-19患者容易发生炎症细胞因子风暴综合征[7], 其中包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素(IL)-6、IL-8。TNF-α水平升高会通过影响丝氨酸磷酸化来阻碍胰岛素信号传导，诱导脂肪细胞和周围组织对胰岛素产生抵抗[35], IL-6则通过经典的IL-6信号通路在T细胞中作用，促进胰岛素抵抗[36], 而IL-8可以抑制胰岛素诱导的脂肪细胞AKT磷酸化，产生胰岛素抵抗[37]。

上述3点因素可能会引起胰岛素分泌障碍和胰岛素抵抗，从而导致COVID-19患者血糖控制不良，诱发新发糖尿病，并且这些因素还可能共同导致了DKA[38]。目前，此类病例并不少见，但大多报告都缺乏长期随访，所以还需要更多的证据才能得出可靠的结论。

近期研究[39]表明, SARS-CoV-2感染会增加特发性急性胰腺炎(IAP)的发病率，但不会增加新发糖尿病的发病率。在调整了年龄、吸烟状况、BMI和种族后, IAP的风险增加了5倍以上。正如上述所说, SARS-CoV-2可以在人类胰腺细胞中复制并导致细胞损伤，提示SARS-CoV-2感染是IAP的病因。关于SARS-CoV-2感染是否诱发新发糖尿病，还需要有更大队列的COVID-19患者相关研究支持或反驳。

3 COVID-19与DKA

一项基于英格兰人群的研究[40]称，第1次和第2次COVID-19流行期间，在老年T2DM患者中观察到了过度的DKA病例，这可能是因为SARS-CoV-2对胰腺产生了直接影响。当然，之前就有报道[41]称T2DM患者中DKA发病率是逐年增长的。另外，对DKA入院人数进行系统的全面分析后，新发糖尿病患者的占比增加, T1DM患者的比例反而降低。最近几项研究[6, 33, 42]报道了COVID-19在先前不知道有糖尿病的患者中导致DKA的病例，许多文献广泛推测，新发糖尿病患者之所以有过多的DKA, 是因为SARS-CoV-2对胰腺β细胞有直接影响[3, 31]。迅速认识到新发糖尿病以及现有糖尿病人群中DKA风险人群的特征是阻止DKA病例过度增加的关键。

新发糖尿病患者DKA的急性发作通常表现为T1DM, 但是一旦DKA症状好转并且患者恢复健康，口服降糖药就能良好地控制血糖[43], 因此，此类患者最后的临床表现进展为T2DM。新发糖尿病到底是典型的T1DM/T2DM还是新型糖尿病[44], 这个问题还需要对这些病例进行长期随访加以探讨。

4 糖尿病药物治疗与COVID-19结局的关系

二甲双胍作为T2DM的一线用药，其使用很大程度上会影响COVID-19合并T2DM患者的结局[45]。一篇对5项研究进行荟萃分析的报道[46]表明，二甲双胍能够降低COVID-19病死率，其可抑制SARS-CoV-2与ACE2的结合，从而减弱SARS-CoV-2对肺泡细胞的侵袭作用。有临床研究[47]证明，使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)和钠-葡萄糖共转运体2抑制剂(SGLT2i), 比使用二肽基肽酶4抑制剂(DPP4i)的病死率降低，每100例COVID-19死亡人数减少1.6例。当然, DPP4i和GLP-1RA都已经被证实有抗炎作用，可减轻肺部炎症，减少肺部损伤, GLP-1RA还可以减少细胞因子的产生[48-49]; SGLT2i可以提高脂肪的利用率，脂肪组织可能会促成重症COVID-19患者中细胞因子风暴，并且是其预后的危险因素[50], 因此SGLT2i对全身和组织低度炎症均具有抗炎作用。但目前也报道了不少使用SGLT2i的COVID-19患者出现DKA的病例[51-52], 因此对于重症COVID-19患者而言，可能需要仔细评估后才能使用。

血糖水平的升高与COVID-19患者机械通气、ICU治疗、休克和多器官衰竭的高风险相关。SARDU C等[53]对25例血糖水平>7.7 mmol/L的患者进行风险调整的Cox回归分析，得出未接受胰岛素治疗的高血糖患者与接受胰岛素治疗的患者相比，发生不良预后的风险更高，其中包括病死率; 尤其在重症患者中，胰岛素治疗可能是实现血糖正常化目标并降低COVID-19患者病死率的有效方法。当然，胰岛素治疗过程中，应动态监测水、电解质，警惕低钾血症的发生[54], 尤其COVID-19可能引起ACE2升高，从而使醛固酮升高，更容易导致血钾降低[55]。

某些患者病情快速变化，在治疗期间可能会发生DKA, 所以医务人员需要加强对患者血糖、电解质、血气分析等的动态监测，以便及时调整降糖方案，以确保患者安全并促进患者尽早痊愈[56]。糖皮质激素可以有效改善COVID-19的预后，但其可能诱导或加重高血糖[57], 应用时要注意动态监测血糖，以免不良反应的发生。患者出院后的4周随访期间，应保持血糖动态平衡，并且由于患者免疫力下降，需要避免患上感染性疾病[58]。严格的血糖控制能有效改善COVID-19合并糖尿病患者的预后。

5 小结与展望

COVID-19与糖尿病的关系较为复杂，两者的相互作用还需更多的研究去明确。糖尿病是COVID-19患者预后和结局的危险因素, HbA1C和血糖的控制水平与COVID-19患者的预后独立相关，动态监测和控制HbA1c、血糖可以改善COVID-19合并糖尿病患者的预后。另外, SARS-CoV-2感染可能会诱发新发糖尿病，目前提出了许多可能的机制，但还需更多研究明确地阐述其发病机制。对于COVID-19患者合并糖尿病的患者，临床医师需要对各类降糖药物进行权衡利弊后，选择正确的个体化降糖方案。