糖尿病与椎间盘退变相关性研究进展

刘杭，王运涛

(东南大学附属中大医院脊柱外科中心，江苏 南京 210009)

糖尿病和椎间盘退变都是常见的疾病。目前全球糖尿病患者的数量在不断增多[1]，糖尿病是一种多器官疾病，影响所有类型的结缔组织，包括骨和软骨。椎间盘退变是椎管狭窄和椎间盘突出的先决条件，导致患者脊柱的慢性疼痛，严重影响患者的生活质量，给社会带来巨大的经济压力。椎间盘退变受到营养因素、机械因素、机体代谢的影响，这些因素引起多种化学反应介导椎间盘变性，会影响椎间盘的形态，表现为椎体终板增厚，纤维环出现破裂。临床中发现椎间盘退变患者中合并糖尿病的较多，许多研究表明糖尿病是椎间盘退变的重要危险因素[2-3]。本文对近年来糖尿病与椎间盘退变关系的临床和基础研究的最新进展进行综述。

1 糖尿病导致的代谢异常对椎间盘退变的影响

尽管糖尿病与椎间盘退变之间关系已被广泛研究，但疾病过程中发生的具体机制尚未完全阐明。糖尿病是一种全身性的慢性代谢性疾病，不仅表现为血糖代谢紊乱，也会引起体内脂肪、蛋白质的代谢紊乱，从而导致机体能量供应不足，致使细胞凋亡、组织变性、器官功能降低，影响包括骨、椎间盘在内的众多结缔组织。

1.1 糖代谢异常对椎间盘退变的影响 糖尿病最突出的表现是高血糖，由于胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗，机体血糖升高，糖代谢紊乱。高血糖可对椎间盘细胞活性产生直接的有害影响[4]。高血糖对于细胞衰老、凋亡的影响可以导致椎间盘退变。椎间盘细胞衰老、凋亡导致的细胞损失在椎间盘退变发生过程中起着重要的作用，这也是椎间盘纤维环破裂、髓核突出的组织病理学基础。既往诸多研究显示，糖尿病高糖环境对椎间盘细胞衰老、凋亡的影响因素包括以下几个方面：晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)、氧化应激、内质网应激、细胞自噬，且各因素之间相互作用。

首先，糖尿病的主要生化标志之一是AGEs的产量增加。AGEs过量积累导致组织稳态失衡、组织损伤。AGEs增加会使氧自由基生成增多，进而促进氧化应激，引起线粒体损伤，激活其介导的内源性细胞凋亡途径，导致细胞凋亡[5]。除此之外，AGEs通过诱导Ca2+平衡失调，失调的Ca2+稳态导致未折叠蛋白的积累，并激活内质网应激介导的凋亡途径，进而引起内质网应激，细胞发生凋亡[6]。高血糖会引起成年大鼠椎间盘细胞自噬作用增加，使椎间盘退化。自噬被认为是高糖引起的细胞衰老和凋亡的保护机制[7]。自噬保证细胞成分的合成、降解和循环的良好平衡，对细胞分化和器官发育至关重要。AGEs的产生对细胞自噬有明显的激活作用，其原理可能是机体为清除受到AGEs损伤的细胞或细胞器从而激活细胞自噬作用。Chen等[8]研究发现，二甲双胍通过激活自噬作用，保护大鼠髓核细胞的凋亡和衰老，在椎间盘退变中其可能具有潜在的保护甚至改善作用。综上所述，糖尿病长期的高糖环境，AGEs的积累增加，引起氧化应激、内质网应激和细胞自噬，诱发细胞凋亡，导致椎间盘细胞及髓核细胞数目的减少，从而引起椎间盘退变。

椎间盘退变的典型特征是细胞外基质成分的丢失，细胞外基质主要由两类不同结构的大分子组成，即胶原和聚合蛋白聚糖。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP) 和解聚素样金属蛋白酶可降解细胞外基质成分，它们的活性可被特异性的内源性基质金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)所抑制。有研究发现血糖升高会导致血清MMP水平升高，而TIMP无变化或升高较少，这就使MMP与TIMP平衡系统被打破，促使细胞外基质降解增强[9]。Won等[10]通过对糖尿病大鼠模型的研究也证实了其椎间盘组织内MMP和TIMP较非糖尿病大鼠显著升高，从而导致了椎间盘细胞凋亡的增多和退变的加剧。椎体纤维环绝大部分由细胞外基质成分组成，99%的椎间盘基质由胶原、糖蛋白、蛋白聚糖和非胶原蛋白组成。胶原蛋白是结缔组织细胞外基质的主要结构蛋白成分。占椎间盘胶原12%的IX型胶原是一种小胶原，是纤维相关胶原的一部分。IX型胶原通过共价键与II型胶原原纤维结合，从而增加椎间盘对机械力的抵抗力。高糖环境中椎间盘中IX型胶原的水平有所降低，椎间盘应对外力的抵抗力减小，进一步造成椎间盘退变[11]。

糖尿病引起的糖代谢异常，通过氧化应激等途径引起髓核细胞衰老、凋亡，并且MMP合成增多，造成细胞外基质的分解增加，将引起椎间盘细胞外基质减少，从而导致椎间盘的退变。

1.2 脂质代谢异常对椎间盘退变的影响 糖尿病会导致人体脂肪代谢紊乱，从而导致人体血脂异常，进而造成椎间盘退变。椎间盘是人体中最大的无血管结构，营养成分的供给依赖椎体软骨终板的弥散。有研究表明[12]，高脂血症导致了大鼠椎间盘组织中严重的退行性变化，证明高脂血症有加速椎间盘退变进展的可能性。血脂水平异常与动脉粥样硬化有关，椎间盘本身的营养供应来自椎体软骨终板的弥散，动脉粥样硬化影响血供，减少椎体渗透到终板的营养物质，进而加重了椎间盘的血供障碍，营养供给不稳定，促进椎间盘逐渐退变。张月东[13]对790例腰椎间盘突出症患者的血脂水平进行了病例对照研究，发现高脂血症组患者的椎间盘退变程度比正常血脂患者更加严重，低密度脂蛋白胆固醇水平、高甘油三脂血症及边缘高低密度脂蛋白胆固醇血症化可更好的预测椎间盘退变的发生和发展，是椎间盘退变的病理学危险因素。这些研究提示，糖尿病可导致血脂紊乱，从而促进动脉粥样硬化，减少椎间盘血供，减少营养物质，加重椎间盘血供障碍，促进椎间盘退变。

2 糖尿病血管并发症对椎间盘退变的影响

糖尿病的大血管及微血管病变是其特征性并发症，是多种器官损害的病理学基础。椎体大血管动脉粥样硬化是糖尿病代谢综合征的重要组成部分。前文已提及，糖尿病脂质代谢异常可引起动脉粥样硬化，椎体动脉血供减少，骨代谢降低，骨质疏松，继而骨小梁发生扭曲甚至断裂，椎体受压，静脉迂曲，回流变慢，静脉压增高，反过来造成动脉血供异常，形成恶性循环[14]。

椎间盘营养的主要途径是终板途径，糖尿病所引起的终板微血管病变影响终板途径的营养供应，营养供应的丧失可能导致细胞死亡、基质产生减少和基质降解的增加，导致椎间盘退变。毛细血管只在终板部分钙化骨髓接触通道(marrow contact channels，MCCs)中，将椎体骨小梁间隙和软骨的终板相连接，给椎间盘组织提供营养物质，并运输代谢产物。糖尿病微血管病变表现为毛细血管基底膜增厚，微血管屏障功能破坏和进行性闭塞。糖尿病患者出现胰岛素抵抗，会导致MCCs的闭塞，阻碍椎间盘内营养物质及代谢物产物的运输及交换，使椎间盘细胞无法获得维持正常功能的基质，从而导致椎间盘的退变[15]。在高血糖与AGEs的共同影响下，在终板小血管中引起了内皮细胞坏死因子、凋亡等的变化，养分供给和物质转换能力减弱，椎间盘内细胞和细胞外基质中的营养成分降低，细胞内代谢废物迅速积聚，从而引起髓核细胞发生坏死、细胞凋亡，基质合成能力降低而快速降解量增加，最后引起了椎间盘退变。此外，糖尿病对骨软骨代谢的合成代谢作用引起椎体终板软骨钙化层增厚，血管芽数目降低，引起椎体血液循环障碍，影响椎间盘氧供应，导致椎间盘退变。

糖尿病血管并发症主要通过大血管及微血管病变影响血液循环障碍，继而影响终板途径的营养供应，最终导致椎间盘退变，故防治糖尿病的血管并发症在预防及治疗椎间盘退变尤为重要。

3 糖尿病分型对椎间盘退变的影响

糖尿病是一种慢性疾病，是世界性的重大公共卫生问题。它与胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗引起的高血糖水平有关。糖尿病主要有两种类型，1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)。大约90%的糖尿病病例为T2DM，故目前较多研究T2DM与椎间盘退变之间关系。研究发现[2]，T2DM病程>10年和控制不良是腰椎间盘退变的危险因素，T2DM病程越长，风险越大。Kakadiya等[3]研究也得出，T2DM<10年和血糖控制较好的T2DM患者的Pfirrmann分级与非糖尿病患者无显著差异，T2DM病程>10年及未受控制的糖尿病是腰椎间盘退变的危险因素。这说明糖尿病≤10年患者若能有效控制血糖，能显著延缓腰椎间盘退变的进程，这可能与体内活性氧产生、内质网的应激、自噬作用以及糖基化终末产物等活动会相应减弱有关。

关于T2DM是椎间盘退变的危险因素已被普遍认同，但是关于T2DM与椎间盘退变之间的关系强度存在争议。Fabiane等[16]发现患有T2DM的双胞胎确实表现出较高的椎间盘退变评分，但一旦将BMI纳入多变量分析，这种影响就被消除了。提示如果把年龄和身体质量指数(body mass index，BMI)考虑在内，T2DM可能不是腰椎间盘退变的独立危险因素。糖尿病和椎间盘退变之间的联系可能是由BMI的增加介导的。BMI是对糖尿病与椎间盘退变都有充分证据证明的风险因素，而BMI在没有T2DM的情况下仍然是一个危险因素，这一发现与其他研究一致[17]。因此，治疗腰痛的研究不应将重点放在椎间盘高血糖的研究上，而应放在控制BMI上。BMI是评价肥胖的重要指标，肥胖导致T2DM患病率增加，体重与椎间盘退变呈正相关[18]，这也表明在T2DM中，BMI增加对椎间盘退变的影响可能比高血糖本身更重要。

以上研究主要针对T2DM与椎间盘退变的关系，也有学者研究T1DM与椎间盘退变之间的关系。T1DM被认为是一种自身免疫性疾病，从年轻时就开始影响个体，有酮症酸中毒的倾向。Chen等[19]回顾性分析了118例T1DM患者，结果显示，T1DM血糖控制不良的患者中椎间盘退变更严重，T1DM是椎间盘退变发生的危险因素。T1DM和椎间盘退变之间存在正相关关系，然而其潜在机制仍不清楚。Russo等[20]为了评估T1DM与椎间盘退变之间的关系，分析了T1DM小鼠模型，即非肥胖糖尿病(non obese diabetes，NOD)小鼠，与对照组相比，T1DM小鼠组基质聚集蛋白降解和凋亡均显著升高。葡萄糖转运蛋白(glucose transporters，GLUT1)是一种高亲和力的转运蛋白，对细胞内葡萄糖的摄取至关重要。研究发现，青少年受T1DM影响时GLUT1的合成和表达减少[21]。事实上，GLUT1在糖尿病NOD小鼠的椎间盘中表现出下调趋势，这为髓核细胞建立低代谢状态可能导致细胞凋亡提供了一种解释。另外，GLUT1的下调也被认为是一种针对高血糖的保护性代偿反应，这可能会影响细胞活力。

目前对于T1DM与椎间盘退变之间关系研究较少，T1DM与T2DM均会导致高血糖，因此对于椎间盘退变有相似的影响。但是就以上研究结果显示，高BMI对于椎间盘退变的影响远远超过高血糖对于椎间盘退变的影响。T1DM和T2DM与椎间盘退变之间的关系仍然有待研究。

4 糖尿病与Modic改变(modic changes，MCs)

MCs是椎体终板和终板下骨的成像信号变化。20世纪80年代，Modic首次提出并系统地描述了这一概念。严重的椎间盘退化变性与Modic改变密切相关，刘超等[22]则发现MC II型在糖尿病患者的分布显著多于非糖尿病患者，提示糖尿病可能为MCs的危险因素，但是其并未进一步探究糖尿病与病程、血糖水平等指标的相关性。Eki等[23]发现糖尿病与糖化血红蛋白、糖尿病病程有关，有症状糖尿病患者的MCs发生率高于无症状糖尿病患者，糖尿病的严重程度和病程与MCs密切相关。结合前述推断糖尿病患者微血管病变及高血糖状态会破坏终板及终板下骨质、椎间盘的血供和营养供应，从而导致终板及终板下骨质、椎间盘的退变，而椎间盘退变会产生相关炎性因子，反过来损伤邻近终板，并最终互相促进退变的恶性循环，因此糖尿病患者即便病程较长，如果血糖长期控制良好，也可能不会发生MCs。这一推断和中华医学会的糖尿病相关指南的观点相似[24]。糖尿病患者高血糖状态及微血管病变会导致MCs，最终引起椎间盘的退变。

5 糖尿病对椎间盘相关疾病的影响

5.1 糖尿病与椎间盘突出的关系 上文提到糖尿病可能通过降低椎间盘中IX型胶原水平引起椎间盘突出。复发性腰椎间盘突出症与很多因素有关，2016年Huang等的meta分析表明[25]，糖尿病是复发性腰椎间盘突出症的危险因素。Wang等[26]研究发现，糖尿病患者经内镜下腰椎间盘切除术失败的风险增加，尤其是在手术早期。对于糖尿病是否对复发性腰椎间盘突出症有所影响仍然存在争论，最近的一项回顾性研究调查了复发性腰椎间盘突出症与糖尿病之间的关系[27]，但没有确定糖尿病是危险因素。手术后一些患者改变了生活方式，包括减轻体重，这就需要进一步研究来确定生活方式和糖尿病对椎间盘手术后复发的影响。因此，对于糖尿病是否与复发性腰椎间盘突出症有联系还需要进一步研究。还有研究发现，糖尿病是影响腰椎间盘突出症患者足下垂发生的危险因素[28]，这可能与糖尿病患者神经细胞恢复能力受损、糖尿病神经病变和微血管病变有关。此外，糖尿病患者AGEs的积累可能是椎间盘钙化的危险因素，椎间盘钙化是腰椎间盘退变的一种特征，椎间盘钙化的患者足下垂的概率更大[29]。椎间盘退变和钙化可能导致神经根受到挤压，进一步导致神经受损，造成足下垂。

5.2 糖尿病与椎管狭窄的关系 有一项研究发现，椎管狭窄患者的糖尿病患病率均高于对照组和腰椎间盘突出组，糖尿病在腰椎管狭窄的发生发展中起到重要作用[30]。黄韧带肥厚是腰椎管狭窄症的重要原因。Cui等[31]认为MMP-13能降解胶原纤维和弹性纤维，参与炎症和纤维化。他们研究了MMP-13在糖尿病和非糖尿病腰椎管狭窄症患者黄韧带中的表达，与非糖尿病腰椎管狭窄症患者相比，糖尿病腰椎管狭窄症患者的弹性蛋白纤维更紊乱、更小、纤维组织更多、MMP-13表达更高、黄韧带更厚，厚度与MMP-13表达相关。糖尿病相关的MMP-13表达可能导致黄韧带纤维化、肥厚的因素之一。对这一过程机制的进一步研究可能为黄韧带肥大的治疗提供新的方法，也可以为治疗腰椎管狭窄提供方向。

糖尿病与非糖尿病患者腰椎管狭窄修复手术的临床疗效比较中，提示与非糖尿病患者相比，糖尿病患者在腰椎管狭窄手术后的预后较差[32]。分析原因：一部分糖尿病神经病变被误诊为椎管狭窄症；糖尿病患者的骨密度较低，可能会造成椎间盘终板和关节突关节发生退变，由此引起的症状是减压手术不能缓解的，因此术后预后较差。其次，糖尿病患者术前合并症较多和术后并发症发生率较高，可能会影响功能预后。虽然大多数的合并症和术后并发症与神经功能没有直接联系，但健康状况较差可能会影响身体功能和生活质量[31]。

6 糖尿病与脊柱手术预后的关系

糖尿病不仅会增加椎间盘退变的风险，同时，也在影响脊柱手术的预后。有研究表明，糖尿病和腰椎手术并发症也有一定的关系，糖尿病会增加手术后并发症的风险[33]。术后并发症包括全身并发症、手术相关并发症及远期并发症。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者脊柱手术后全身并发症的风险显著增高，糖尿病与脊柱手术术后心血管并发症、呼吸系统并发症、深静脉血栓形成和术后休克显著相关[34]。研究发现，糖尿病患者因其长期处于高糖环境，伴有微血管并发症，机体免疫力下降，故其术后手术部位感染、切口脂肪液化及术后早期认知障碍风险显著增加[35-36]。长期以来，糖尿病患者较非糖尿病患者术后改善较差，腰椎融合手术术后融合率降低或融合器后移，再入院及再手术率明显提高[37]。一项研究评价糖尿病对于腰椎融合手术临床疗效的影响，结果显示糖尿病组术后的视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)和Oswestry功能障碍指数(Oswestry disability index，ODI)均高于非糖尿病患者，这表明接受融合手术的糖尿病患者比非糖尿病患者的术后临床疗效较差[38]。Takahashi等[39]还发现，糖尿病病程超过20年以及糖化血红蛋白≥6.5%的患者，术后腰痛和下肢麻木症状改善较差，这与血糖控制较差有较大的关系。长期严重的糖尿病可能会并发糖尿病神经病变或周围动脉疾病，此外，高血糖的持续时间和水平是糖尿病微血管并发症包括神经病变的重要决定因素，从而造成患者术后临床疗效不佳，预后较差。

糖尿病患者因其长期处于高糖环境，对于手术后预后产生较大的影响，可以通过围手术期血糖的控制使血糖处于标准范围内，以及选择不同的降糖方案，减少围手术期及长期并发症发生，改善患者的预后。但是目前对于围手术期的血糖调控标准存在争议，尚未有统一的标准，以及围手术期血糖变异性对于术后并发症的影响也存在一定的研究价值[40]，未来可进一步研究。

7 小结与展望

综上所述，糖尿病与椎间盘退变有着密切的联系，糖尿病合并椎间盘退变发病率高，危害性也很大，同时，也增加了术后并发症的风险，影响术后疗效。糖尿病影响椎间盘退变发病的机制是复杂的，目前研究尚未能阐明其中具体机制，临床研究尚未得到统一的结论，需要未来高质量、多中心的基础和临床研究，进一步加以探讨糖尿病和椎间盘退变之间的关系，以期指导对于椎间盘退变的临床治疗和术后并发症的预防。