TP53-EGFR共突变对非小细胞肺癌预后及治疗的研究进展

陈琪 何明旭 贾科良 苗健龙 综述 韩丽萍 审校

肺癌是全球第二大恶性肿瘤,也是癌症相关死亡的最常见原因[1]。非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)是最常见的肺癌类型,约占肺癌病例总数的80%～85%[2]。表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)是非小细胞肺癌最重要的驱动基因之一,其突变形式诱导表皮生长因子酪氨酸激酶的组成性活化,导致肿瘤的增殖不受控制[3]。近年来,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)的应用明显改善了EGFR突变型NSCLC患者的预后,但EGFR-TKI耐药已成为NSCLC治疗不可避免的难题。耐药性是由独特的亚分子特征引起的,包括EGFR突变亚型和并发其他突变[4]。TP53突变能够诱导致癌作用和促进肿瘤进展,影响患者预后和对治疗的反应性[5]。目前的研究证实在EGFR突变型NSCLC患者中,合并TP53突变导致患者对EGFR-TKI治疗应答率低、预后差,EGFR-TKI单药治疗并不是TP53-EGFR共突变型NSCLC的最佳治疗方案[6]。本文就TP53突变在晚期EGFR突变型NSCLC患者中的预后价值和探索有效延长TP53-EGFR共突变晚期NSCLC患者生存期的治疗方案的研究进展进行综述。

1 TP53突变与EGFR突变

TP53基因是一种重要的肿瘤抑制基因,编码的肿瘤蛋白p53由393个氨基酸组成,该蛋白共有4个结构域:N-末端激活结构域、中央DNA结合结构域(DNA-binding domain,DBD)、C-末端的四聚化结构域和极端调控结构域[7]。在平衡的稳定细胞状态下,野生型p53蛋白是一种肿瘤抑制因子,参与调节DNA损伤和修复反应、阻滞细胞周期、诱导细胞衰老和凋亡,抑制肿瘤的发生和血管生成等生物过程[8]。TP53的典型改变包括框架转换(删除和插入)、无意义、沉默和错义突变,这些突变可能发生在整个基因序列中[9]。错义突变是TP53最常见的突变(>70%),多聚集在DNA结合域(DBD,外显子5-8)[10]。通常,所有这些TP53突变都被认为具有干扰p53肿瘤抑制活性的能力,但实际上在突变类别中存在很大的差异,这些差异可能会产生不同的结果[11]。

在NSCLC患者中,约50%～65%的EGFR突变阳性病例中可检测到共存的TP53突变,TP53突变是EGFR突变型NSCLC最常合并的突变[12]。EGFR突变最常见的类型为EGFR外显子21L858R和外显子19del,不常见的为EGFR外显子18或20插入突变[13]。此外,在不同类型的EGFR突变中,TP53突变在每个外显子上的分布数量和比例不同,TP53外显子5突变在EGFR外显子21L861Q突变的患者中更常见,而TP53外显子7突变在EGFR外显子19del的患者中更常见[14]。

2 TP53-EGFR共突变对EGFR-TKI治疗效果的影响

Lan等[15]进行的荟萃分析纳入了24项研究,共计2 227例EGFR突变型NSCLC患者,旨在探讨EGFR突变型NSCLC患者TKI治疗的预后与TP53突变之间的关系。结果表明与TP53野生型相比,TP53-EGFR共突变患者无进展生存期(Progression free survival,PFS)和总生存期(Overall survival,OS)缩短,差异有统计学意义(PFS:HR=1.51,95%CI:1.33～1.71,P<0.001;OS:HR=1.64,95%CI:1.33～2.02,P<0.001)。亚组分析结果提示外显子5-8突变预示着较差的预后,包括较短的PFS和OS。Li等[16]研究显示,在EGFR突变型NSCLC患者中,合并TP53外显子4或7突变组的中位无进展生存期(Median progress free survival,mPFS)和OS短于其他TP53突变亚型和TP53野生型患者(mPFS:9.4个月vs.11.0个月vs.14.5个月,P=0.009;OS:15.8个月vs.20.0个月vs.26.1个月,P=0.004)。在晚期EGFR突变型NSCLC患者中,TP53外显子4或7突变是独立的预后因素。Yu等[17]研究在不同TP53共突变状态下对EGFR-TKI治疗反应的差异。相较于TP53野生型,合并TP53突变的EGFR突变型NSCLC患者显示出更短的OS和PFS(OS:21.2个月vs.32.0个月,P<0.001,HR=0.54;PFS:8.4个月vs.12.81个月,P=0.007,HR=0.66)。此外,该研究证实,与野生型TP53相比,TP53外显子6、7突变预示更短的PFS和OS。综上所述,虽然TP53突变亚型对预后的影响尚无统一定论,但TP53合并EGFR突变整体上会降低NSCLC患者服用EGFR-TKI的疗效。

3 TP53-EGFR共突变影响NSCLC患者EGFR-TKI治疗耐药的机制

TP53突变患者的不良预后可能是由于p53蛋白肿瘤抑制功能的丧失、基因组不稳定功能的获得以及癌细胞转录组和表型调节能力的丧失[18]。文献报道,除了失去野生型p53的抑癌功能外,许多突变p53蛋白获得了独立于野生型p53的新致癌活性,如促进肿瘤的生长、浸润和转移,同时也与耐药性的获得相关[19]。一项临床前研究报道,TP53基因突变可以减少吉非替尼诱导的细胞凋亡,而野生型TP53可以通过调节NSCLC系中的Fas信号通路来增强吉非替尼诱导的细胞生长抑制和凋亡[20]。

TP53-EGFR共突变NSCLC患者发生小细胞肺癌(Small cell lung cancer,SCLC)转化可能是对EGFR-TKI耐药的机制之一。研究认为,EGFR/TP53/视网膜母细胞瘤基因-1(Retinoblastoma gene-1,RB1)突变型肺癌具有独特的组织学转化风险,通常在EGFR-TKI治疗初始反应后出现侵袭性临床病程,其中25%表现为新生SCLC或最终发生SCLC转化[21]。Zheng等[22]研究报道,EGFR1858r-TP53共突变增加了细胞外基质组织和细胞表面受体信号通路COMP和ITGB8的表达,从而导致患者预后不良。一项纳入269例患者的临床研究结果显示[23],在EGFR突变型NSCLC患者中,TP53突变通过降低基因组的稳定性来提高癌细胞基因突变的潜力,使T790M、C797S等耐药性突变更易出现,并可能与其他基因组相互作用,促进EGFR-TKI耐药性的获得。此外,该研究还发现TP53突变的肿瘤与野生型肿瘤相比具有更高的肿瘤突变负荷,这种突变负荷在EGFR-TKI治疗中变得更加明显,这表明TP53突变可促进体细胞突变的获得。

目前,TP53-EGFR共突变导致晚期EGFR突变型NSCLC患者对EGFR-TKI耐药的机制尚不明确,但上述研究表明,TP53-EGFR共突变导致耐性药的机制可能与细胞功能和信号通路的改变有关。

4 TP53-EGFR共突变患者的治疗

4.1 EGFR-TKI联合抗血管生成药

肿瘤血管生成是一个新的异常血管网络形成的复杂过程,是肿瘤生长和转移的主要原因之一[24]。血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factors,VEGF)是诱导肿瘤微血管形成的主要介质,与NSCLC的进展、复发和转移有关[25]。目前的抗血管生成药物主要是针对VEGF/VEGF受体(VEGFR)信号通路。研究发现,TP53突变可上调VEGF-A和VEGFR2[26]。TP53突变可结合到VEGFR2启动子转录起始位点,通过促进VEGFR2上调来调节血管生成[27]。

Fang等[28]研究显示,与TP53野生型患者相比,TP53突变型患者在接受VEGF/VEGFR抑制剂治疗时具有良好的预后。一项纳入179例EGFR突变型晚期NSCLC患者的单中心回顾性分析报道[29],与EGFR-TKI单药治疗相比,贝伐单抗联合EGFR-TKI方案显著改善了TP53共突变患者的PFS(14个月vs.9.7个月,P=0.034)。Sun等[30]研究显示,在TP53-EGFR共突变的晚期NSCLC患者中,EGFR-TKI联合抗血管生成药物或化疗治疗组患者的mPFS明显长于EGFR-TKI组(18.0个月vs.7.0个月,P<0.001),此外,该研究还发现TP53外显子4或7突变亚组PFS获益更大,而TP53外显子8突变的患者在EGFR-TKI组和联合组中获得了相似的PFS获益。RELAY[31]和ACTIVE[32]研究均证实,在TP53-EGFR共突变NSCLC患者中,EGFR-TKI和抗血管生成药物联合治疗均显示出一致的抗肿瘤活性和良好的PFS,联合治疗方案使患者受益显著。

4.2 EGFR-TKI联合化疗

作为一种有前景的联合治疗策略,EGFR-TKI联合化疗自21世纪初以来一直被认为可以克服或延缓晚期NSCLC的耐药。Fu等[13]研究证实,合并TP53突变(如外显子8、7和5或非DBD区突变,错义/非错义或结构突变)的EGFR突变型患者,经过联合治疗后,其生存期与单纯EGFR突变型患者相比相差不大,差异无统计学意义(P>0.05)。上述TP53突变类型均对EGFR-TKI联合化疗治疗敏感,与TP53突变患者的生存获益相关。同时,该研究基于EGFR-TKI治疗的分组研究表明,联合组患者的客观缓解率和长期缓解率高于单药治疗组(客观缓解率:45.5%vs.27.3%,P=0.0043;长期缓解率:80.5%vs.78.2%,P=0.05),联合化疗可以增加TP53突变患者对EGFR-TKI治疗的应答率和持续时间。一项纳入95例TP53-EGFR突变患者的研究将患者分为EGFR-TKI单药组和EGFR-TKI联合化疗组。结果显示,单药组和联合组的mPFS分别为11.1个月(95%CI:9.72～12.40)和16.1个月(95%CI:13.39～18.72),两组差异有统计学意义(P=0.001),联合治疗可使患者显著受益[33]。Yang等[34]研究显示,在TP53-EGFR共突变的患者中,与EGFR-TKI治疗组相比,EGFR-TKI联合化疗治疗组获益更显著(11.4个月vs.19.1个月,P=0.001,HR=0.407)。

4.3 EGFR-TKI联合免疫检查点抑制剂

近年来,免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)已经成为一种有效的癌症治疗选择。ICIs是指针对程序性死亡受体1(Programmed cell death 1,PD-1)/程序性死亡配体1(Programmed cell death ligand 1,PD-L1)的抗体,可以阻断PD-1/PD-L1介导的抑制信号[35]。PD-L1是目前用于预测NSCLC对ICIs治疗反应的标准生物标志物。Jin等[36]进行的一项针对中国大型队列的真实研究探讨了NSCLC患者中PD-L1表达与主要驱动基因和抑制基因改变以及预后的相关性。结果显示,TP53突变与PD-L1高表达显著相关(P<0.001)。同时,该研究还发现PD-L1高表达与EGFR和肿瘤抑制基因(如TP53)共突变显著相关,而单独的EGFR突变与PD-L1高表达无关。

最近的几项临床研究报道,TP53突变的晚期非小细胞肺癌患者可以从ICIs治疗中受益。一项纳入30例接受彭布罗利珠单抗治疗的NSCLC患者的回顾性研究显示,在接受ICIs治疗的NSCLC患者中,TP53突变型患者比TP53野生型患者有更长的OS[37]。Lin等[38]研究表明使用ICIs治疗的TP53突变肺腺癌患者的PFS明显延长。Liu等[35]研究发现KRAS/EGFR/TP53单基因突变肿瘤患者的PFS和OS在应用ICIs治疗后均有明显改善,但改善程度不同。Wang等[39]研究了42名接受ICIs治疗的EGFR突变型NSCLC患者,发现合并TP53共突变患者的PFS显著长于TP53野生型患者(6.7个月vs.2.6个月,P=0.003)。基于以上研究,我们可以推测对于TP53-EGFR共突变NSCLC患者,EGFR-TKI联合ICIs治疗是一种有较好临床获益的选择。

但目前关于EGFR-TKI联合ICIs治疗TP53-EGFR共突变NSCLC患者的疗效尚未得到广泛证实。有研究表明[40-41],EGFR-TKI联合ICIs治疗可显著增加贫血、恶心、呕吐、间质性肺炎等不良反应的发生率,因此需要更多的临床研究来探索EGFR-TKI联合ICIs治疗方案的临床治疗价值。

5 小结与展望

目前,大多数研究表明TP53突变是晚期EGFR突变型NSCLC患者预后不良的重要标志和预测因子。然而,TP53突变的类型非常复杂,哪些基因突变有助于预后和预测,尚未得出一致的结论,仍需进一步分析。虽然TP53-EGFR共突变影响预后的确切机制尚不明确,但目前的研究表明,TP53-EGFR共突变可能通过细胞功能和通路的失调以及NSCLC患者发生小细胞肺癌转化从而产生对EGFR-TKI的原发性或继发性耐药,这提示我们EGFR-TKI联合化疗、抗血管生成治疗或免疫治疗可能是TP53-EGFR共突变晚期NSCLC患者有价值的选择。然而,所有这些研究都是回顾性的,且样本量较少。因此,我们期待未来有样本量更大的多中心、前瞻性研究进行进一步验证,并总结归纳出最佳的治疗方案,给患者带来更好的临床获益。