从情志探讨四逆散对肝癌的治疗＊

毛渴欣，胡玉星，梅 巳，田雪飞

（1. 湖南中医药大学第一附属医院 长沙 410007；2. 湖南中医药大学医学院生理教研室 长沙 410208；3. 湖南中医药大学中西医结合学院 长沙 410208；4. 湖南中医药大学中医方证与转化湖南省重点实验室长沙 410208；5. 湖南省高校中医肿瘤学重点实验室 长沙 410208）

原发性肝癌（以下简称肝癌）是常见的恶性肿瘤，发病率逐年上升。2020年全球最新癌症负担数据中[1]，肝癌的全球发病率占第5，死亡率排第3，在我国高居癌症死亡率第2位。随着社会的发展，传统生物医学模式已逐渐转变为生物-心理-社会模式[2]。行为医学研究发现，负面心理因素（如抑郁、紧张、焦虑等）与部分肿瘤特别是肝癌的发生，存在着密切的关系[3]。延续了上千年的中医学，始终贯彻着形神统一的思想，对肝癌起病及治疗中情志所居之重要地位有更深刻的见解。现代心身医学表明[4]，心理因素在肿瘤形成与发展阶段起着重要作用，且在肿瘤发生后产生一系列心身症状，影响肿瘤的临床治疗效果。本文阐述了情志对肝癌发生发展的重要影响，建议将调情理志之法纳入肝癌治则中，解析了经方四逆散通过调节情志在肝癌治疗中发挥的重要作用，为临床从情志论治肝癌提供理论基础。

1 情志之内涵

“情志”一词首见于张景岳《类经·情志九气》，是指人在接触、认识客观事物的时候，以及人体本能的需要，对事物表达一定的态度，产生如喜悦、伤感、愤怒等内在体验，其内在体验称为情志[5]。中医典籍上常分开论述，称为“七情”、“五志”，但二者本质相同。七情首见于《三因极一病证方论·三因论》，“七情，人之常性，动之则先自脏腑郁发，外形于肢体”。“五志”得于《素问·阴阳应象大论》，“肝在志为怒”，“心在志为喜”，“脾在志为思”，“肺在志为忧”，“肾在志为恐”，五脏对应的“怒喜思悲恐”统称为“五志”。《素问·阴阳应象大论》云“人有五脏化五气，以生喜怒悲忧恐”，进一步阐述了“五志”与“五脏”之间的生理关系。现代研究也表明，暴怒、抑郁、焦虑等消极情绪可加重心血管疾病及其死亡率[6]；已有研究论证了积极情绪可抑制肿瘤侵袭，消极情绪促进肿瘤发展[7]。由此可知，情志与脏腑关系密切，是人体患病的重要内因。

2 异常情志与肝癌的关系

情志受肝脏调畅，与肝癌的发生发展密切相关。情志作为人体应对外界刺激而情绪变化的体现，多属正常生理活动范畴。但当情志表达异常，超过了机体承受的范围后，往往和许多疾病，特别是肿瘤息息相关。譬如陈无择在《三因方》中探究“五积”强调：“皆聚结痞块，随所生所成之日，分推而究之，皆喜怒忧思”，佐证了情志在肿瘤致病过程中的重要作用。现代研究证实了不良情绪与肿瘤疾病之间的密切关系[8]。故肝癌治疗须以“调畅情志”作为根本原则之一。

2.1 情志致癌直伤肝脏

虽五志由五脏之精气化生，然形神一体，神之过妄必将影响形之所充。如《灵枢·百病始生》所云：“喜怒不节则伤脏，脏伤则病起于阴也。”由此可窥情志之多扰五脏；虽内经提出“怒伤肝”仅述过怒而伤肝，但往往其情志非单一出现，而多错综夹杂；《景岳全书》中就多种情志共同致病进行探讨并提出致病首先伤肝胆二经，“或恚怒忧思，气逆于肝胆二经。”乔明琦等[9]通过大样本临床流行病学的调查，已论证“多情交织共同致病首先伤肝”之假说。故情志异常直损脏气，使之肝气虚衰，气虚则邪凑，故而易致肝虚于内而毒邪积于肝，久则生异，其瘤乃成。若其情志不得调节，肿瘤不得安治，肝气益虚，肝癌不断进展，甚至转移。由此可得，肝癌的发生形成及进展与情志影响密不可分，情志过极在肝癌的形成、预后转归中起到了重要的促进作用。现代研究发现，不良情绪与肝癌的发生成正相关[10]，可促进肿瘤进展[11]。据研究报道，焦虑与肝癌的不良预后密切相关[12]。有研究表明抑郁可能通过影响HSP90AA1/HSPA8 基因表达促进肝癌复发[13]。

2.2 情志致癌重在气血

肝疏泄气机，调畅情志。情志致肝癌重在对气机的影响，《素问·六微旨大论》提到“出入废则神机化灭，升降息则气立孤危”，由此可知气机正常运转对人之生命活动起着不可忽视的作用。“余知百病生于气也。怒则气上，喜则气缓，悲则气消，恐则气下，惊则气乱，……思则气结”。《素问·举痛论》列举了不同情志对气机影响极为重大，且各不相同，阐述了异常情志可通过调节气机而影响脏腑正常生理功能。肝为调节气机的重要脏腑，而情志多影响气机，使得升降出入失调。

情志失常通过对气机影响而反作用于肝脏疏泄功能，使其难以正常运行。情志异常亦影响营血之运行及化生。当情志异常，气机不畅，“气为血之帅”，助血周行之功得以减弱甚则消失，则血难流行；疏泄失司，脾胃升降失常，运化水谷精微失职，气血生化不足，气虚无力推动血运，则血行更滞，而新血化生不足。《素问注证发微·灵兰秘典论》论述道“心者，……，神明从此出焉。”情志从心而发，故情志失常心必受其害。心主血脉，必影响心之生血、行血，故易瘀血内停，新血难生。加之因心生血、脾胃血之生化受碍，血少则难以滋养肝脏。肝体阴而用阳，虽为“刚脏”，也需“肝血”的濡养才能发挥正常的疏泄功能。“气行则布津”，其津液疏布亦受肝之疏泄调控。若津液疏布失常则水饮易聚，久之痰浊内成。肝失血养，肝之脏气虚，致瘀血痰浊更易积于所虚之肝脏。肝主疏泄，调畅情志，疏泄气津血。因此情志异常，可致肝失疏泄，气机不调，血行不畅，阴阳失衡，从虚衰于内，邪毒亦攻，易化积成瘤，最终致使肝癌发生、发展。

2.3 情志致癌关乎阴阳

《素问·阴阳应象大论》所道：“暴怒伤阴，暴喜伤阳。”提示过极之情志往往影响阴阳之平衡。又《灵枢·口问》进一步论述到：“惊卒恐则血气分离，阴阳破散，……，乃失其常。”当阴阳谐和失常后，“阴阳离决，精气乃绝”，则疾病自生。肝其脏，体阴而用阳，为五脏中阴阳最为协调之属。当情志过极，阴阳失衡，因肝之特性，而对肝脏之损伤最为显著。情志失调，影响肝之阳气升降，肝之阴血运行。气血不谐和运行，则气不升降易郁化热，血不周流易积生寒。故情志过极，阴阳失衡，其肝之阳气郁而热成，日久热则炼津为痰，痰浊自成；肝之阴血凝而瘀生，瘀血内结。寒热者，阴阳之征兆也，寒热之邪胶结则其阴阳难统。情志日久不畅，阴阳长此失调，易使得肝癌所生，不断进展，甚则转移。

2.4 肝癌发展影响情志

在《素问·灵兰秘典论》中，称肝为“将军之官，谋虑出焉”，揭示了肝在正常情志产生中的重要作用。《灵枢·本神》论为“所以任物者谓之心”，视心为情志活动的起点。“心藏神”，“肝藏魂”，五脏之中与情志关系首为心、肝。但“心藏神”机能发挥主要受肝主疏泄影响，木火两脏母子相生，共调情志，其活动由心统领，肝所调控。因此肝疏泄功能正常，情志才可无妄自安。清代《柳州医话》论述有“七情之病，必由肝起”，进一步说明了肝在异常情志起病过程中起到主导作用。《医宗金鉴》论述肿瘤之发病明确提出“积之成者，正气不足，而后邪气踞之”。当肝癌发生后，肝脏气血必存在一定程度的虚损，其疏泄功能受损，亦对情志的调畅功能造成影响。疏泄太过则肝气亦随着上亢，易致愤怒、暴躁；疏泄不及则肝气无所运，易致抑郁、思忧。程金来等[14]通过研究证实因肝癌而并发抑郁症的概率高达76.47%。上述异常情志又进一步影响脏腑、气机、阴阳，使得疾病更为进展、难愈。肝癌因其致病范围多影响正常肝脏功能，若肝癌发生，必损其功，害其能，而致肝癌进一步发展。甚则转移他脏，使得五脏失和，戕害正气，大大影响患者生活质量，缩短生存期。

3 运用四逆散“调情志”治疗肝癌

四逆散其方出自《伤寒论》第318条，其原文为“少阴病，四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或泄利下重者，四逆散主之”，组成为柴胡、芍药、枳实、甘草四药各等分。四逆散之四肢不温为阳气内郁，肢末不得温煦而逆冷，非四逆汤阳虚阴盛之肘膝之上仍寒凉不温。《济生方》道肿瘤之成因“有如忧、思、喜、怒之气，人之所不能无者，过则伤乎五脏，逆于四肢，传克不行，乃留结而为五积”，情志过极除了损伤五脏，亦致使气不达四肢，留结于五脏而化为五积。此成因恰合四逆散之病机，故以四逆散调畅情志，疏利气机，形神合治，平衡阴阳，运用于肝脏肿瘤之治疗实为妙方。现代多位医家，多运用四逆散经方加减调理情志治疗肝癌[15-17]，且疗效皆显著。同时现代研究已证实四逆散具有抗抑郁样作用[18]，后进一步探究四逆散可调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA），增加海马脑源性神经营养因子（BDNF）、受体型酪氨酸激酶B（TrKB）的表达起到抗抑郁样作用[19]。四逆散已被证实可抑制HepG2 细胞增殖，并通过线粒体途径诱导肝癌细胞凋亡[20]。

3.1 调肝理气助疏泄，以畅情志

四逆散其方，组成仅柴胡、芍药、枳实、甘草四药，药简而力专。后世誉之为“解郁诸方之祖”。其中柴胡归于肝、胆二经，味苦性微寒，然轻清升散，擅疏达走窜，属阴中之阳。《本草纲目》对其批语“乃手足厥阴，少阳必用之药。”后世将其视为四逆散之君药。围绕柴胡之主效，与芍药配伍，疏肝之功更显；与枳实配伍，理气之效更著。在四逆散中，柴胡与芍药相配伍，共入肝经，芍药之味苦，苦凉下泄。肝体阴用阳，肝之肿瘤形成后，清阳不生，阴中浊邪阻扰，故以柴胡芍药配伍，柴胡升肝清阳，芍药泄浊阴，以和厥阴枢机，肝疏泄之功愈。

且柴胡主升主散，意在升其清气；枳实取其行气散结之效，主在降其郁气，使得内结滞气得解。升降配伍，相互制衡，而不至升发或降泄过妄，加重病情。柴胡主入肝，枳实主入脾胃，皆为调节气机之重要脏腑，肝气与脾胃之气得以调畅，则气机自复。肝疏泄之功主要因肝对气机之调节而显，疏泄之功亦得复，调畅情志之效自成。雒明池等[21]通过现代研究证明了基于柴胡-白芍药配伍，可通过环磷酸腺苷（cAMP）-磷酸化环磷腺苷（CREB）-BDNF 通路起到明显的抗抑郁作用。于春泉等[22]进一步验证了柴胡-芍药药对，及柴胡、白芍单药均有明显抗抑郁功效，且以高剂量柴胡-白芍药更为显著。已有研究表明抑郁等不良情志会加速肝癌进展和复发[23]，且研究证实抑郁情绪可通过糖皮质激素介导的肿瘤浸润性NK 细胞PD-1 表达上调促进肝癌进展[11]。故四逆散通过调畅情志，可降低肝癌复发概率，延缓进展。

肝癌患者因其肝脏受瘤侵袭最重，故肝疏泄功能必受所碍，少阴枢机难以正常运转。以四逆散升降共济，气机自安，疏泄自和。情志得调，无异常情志以损肝，肝不受其所伤，则肝癌患者正气得复；情志得调，气机无碍，疏泄亦愈，肝癌之结气散，痰浊开，瘀血下，其瘤亦消。

3.2 和血柔肝荣肝阴，而养精神

肝体阴用阳，主藏血，其生理功能均赖肝血之润泽。肝癌产生时，异常情志既可影响血之运转导致瘀血内停，也可影响脾胃气血生化，致使新血不生。瘀血与多种异常情志密切相关[24]。四逆散以柴胡与芍药为主要配伍，虽同入肝经，柴胡主气，芍药擅血，二者同用，气血并调。柴胡疏利与芍药敛泄相佐，疏则肝气行，敛则肝血守，互为所用，则疏肝不伤阴血，敛肝不郁气机。其柴胡行气，芍药化瘀，气行则血行，久积之瘀血散后随气所动，则瘀血除，情志和。

肝癌出现后，其患者多出现脾胃不和等消化道症状，如纳差、恶心欲呕、痞满不适等，皆应肝木乘脾土而致。其饮食不和，常产生抑郁、悲伤甚至厌世等情绪。四逆散中将芍药与枳实同用，芍药可入肝经，长于柔肝养血；枳实入于脾胃二经，长于行气化滞，消痞除满。两者相伍，枳实行于脾，行气开郁，化滞以消痞；芍药归于肝，益肝脏之阴，制肝气之横逆。木不乘土，土木谐和，脾胃生化气血之功得以来复，新血有源滋养肝脏。已有研究证实四逆散可通过保护胃肠黏膜，调节胃肠激素，恢复肝胆疏泄及脾胃升降[25]。

肝癌患者多伴肝区疼痛难忍，其疼痛甚多致烦躁、焦虑甚至愤怒等异常情志。中医认为肝癌致使肝之筋脉失养，筋脉失养而挛急疼痛。四逆散中含缓急止痛名方芍药甘草汤，正对其证。芍药酸而甘草味甘，酸甘化阴，以加强芍药柔肝之功；甘草缓急，故疼痛减；最终致情志无异。现代研究证实，芍药甘草汤镇痛作用广泛，可通过一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）和超氧化物歧化酶（SOD）对中枢和外周神经末梢疼痛起效[26]。

《灵枢·平人绝谷》曰：“血脉和则精神乃居”，血为情志之物质基础，血脉和则神志可得化生濡养。四逆散和血，化瘀养血，柔肝荣肝，故而使得肝癌患者之血脉得和，诸症渐减，则精神得养而安和无恙。

3.3 和谐阴阳扶正气，则精神治

“阴在内，阳之守也；阳在外，阴之使也”，四逆散名含四逆，观其组成，无温阳药，故其病机在于少阴阳郁于内，致四末阴寒在外，为阴阳分离不和之象。仲景方以四逆散，意在调其内郁阳气，使得阴阳平衡，诸症自除。

肝其特性体阴用阳，更须阴阳和谐才可维持其生理功能。若肝癌发生，则易致其阴阳失衡，百病丛生。四逆散其中柴胡、枳实行肝阳气，芍药、甘草养肝阴血，虽药简，但可覆盖阴阳气血，四药共用，阴阳得调，谐和与共。又四逆散内药物配伍巧妙，疏肝理气，和血柔肝，使得肝癌患者肝之功能疏泄得复，肝之营养阴血得荣，正气得养。运用四逆散令肝癌患者“阴平阳秘”，故其精神乃治。

4 调理情志治疗肝癌临床医案举隅

患者谷某，男，54岁。2021年12月12日首诊。原发性肝癌半年余，肝S8 占位介入术后1 月后复发。于2021年12月04日再次行TACE术。2021年12月03日上腹部CT 示肝S8 肿瘤病灶大小57 mm×37 mm，边缘可见9 mm 结节状类似灶。现症见：肝区疼痛，多为隐痛，口中稍苦不干。紧张忧虑，平素易纠结多思。大便正常，小便频数，起夜3-4次，短少，小便色黄。食欲不佳，心下稍痛。身不恶寒，稍恶风。夜间盗汗。舌淡，苔薄白，舌下络脉迂曲伴有瘀血瘀斑，脉弦稍涩。中医诊断：肝癌（肝郁脾虚血瘀证），西医诊断：原发性肝癌。拟疏肝养血，健脾益气，活血化瘀。处方：四逆散合黄芪建中汤合四苓散加减 。药物：柴胡6 g，赤芍10 g，白芍20 g，枳实6 g，炙甘草6 g，旋覆花10 g，茜草6 个，黄芪20 g，桂枝10 g，茯苓20 g，泽泻10 g，炒白术20 g，鳖甲20 g，水蛭3 g，黑顺片20 g，阿胶6 g，大枣6 g，人参20 g，生姜2 片，共20 剂。水煎早晚分次温服。加以言语开导患者，嘱咐家属注重调畅患者情志。患者服药20剂后前来复诊，上腹部CT 复查示：对比12 月03 日老片，肝S8 介入术后原肿瘤病灶较前缩小，大小为46 mm×33 mm（原为57 mm×37 mm），未见明显活性，增强未见明显强化，其边缘结节状类似灶较前未见，未见其余新发灶。现症见：已无明显腹痛。食欲佳。纠结郁闷之况较前改善，心情稍有平复，偶伴失眠，易醒。夜尿较前减少，1-2 次/夜。大便质偏稀。舌淡嫩质润，舌下瘀斑较前减少。脉弦稍涩。仍以原方加减：柴胡6 g，白芍20 g，枳实6 g，炙甘草6 g，黄连3 g，干姜6 g，桂枝6 g，鳖甲20 g，厚朴10 g，黑顺片20 g，当归6 g，生牡蛎20 g，大枣6 g，茵陈10 g，水蛭3 g，桃仁6 g，土鳖虫3 g，阿胶6 g，壁虎10 g，人参20 g，共14剂。后三、四诊共用28剂，肝区肿瘤未再进展，肝区无疼痛不适，食寐均佳，患者心情得畅，病情稳定，守方须服。半年内多次随访，患者均诉无特殊不适，情绪平稳，一改以往抑郁之象，纳寐可，二便调。

按语：本案患者因原发性肝癌介入术后复发，再次行介入术后。患者就诊时忧虑不安，恐介入术无明显疗效。结合其病史、临床症状、舌脉象，辨证其病机为肝郁脾虚，血瘀内结。依据四逆散调节情志理论，予以患者以四逆散为主方疏肝理气，和血化瘀，调其情志，加以黄芪建中汤益其中气，培土健脾；再佐以四苓散泻其内停水饮痰浊，从滞气、瘀血、痰浊三方面解其所苦。故二诊时患者诸症均明显好转，疼痛自除，胃气得复，水饮自散，膀胱得利，情志得安，已无明显忧虑。其肿瘤亦明显缩小。本病治以四逆散为主方，从“调情志”养肝和阴阳入手，结合多种兼夹治疗，随证加减，形神同调。

5 结语

原发性肝癌因其高发病率、高死亡率严重影响了患者的身心健康，也极大地加重了家庭、社会的各类负担，从而演变为亟待解决的全球性公共健康问题。通过理论思考和临床总结，提出从情志论治肝癌观点，重视情志在肝癌发生发展中所起作用。基于此肝癌治疗须将调畅情志作为原则之一，本文将四逆散作为从情志治疗肝癌主方，阐述其通过疏肝理气助疏泄、和血柔肝荣肝阴、和谐阴阳扶正气而调畅情志，安定精神之机理治疗肝癌。综上所述，通过分析情志与肝癌发生发展的关系及临床诊疗的归纳总结，为运用四逆散从情志治疗肝癌提供了理论基础。但本文仅通过理论从情志方面探讨四逆散对肝癌治疗的作用，其临床价值有待进一步多中心、大样本、多层次的随机对照研究及相关实验验证。