中西医结合应用于早期子宫内膜癌患者保留生育力治疗后的助孕策略

章晓乐，齐聪，胡攀伟，闫晓彤，杨梦琪，张勤华，杨红

(1.上海中医药大学附属市中医医院妇科,上海 200071;2.上海中医药大学附属曙光医院妇产科,上海 201203)

子宫内膜癌(endometrial carcinoma,EC)是对育龄期女性危害极大的恶性肿瘤之一,IA期EC指肿瘤局限于子宫内膜或侵袭子宫肌层<1/2。IA期EC患者手术后5年无病生存期(disease-free survival,DFS)为97%,5年总生存期(overall survival,OS)为99%;年龄<40岁的EC患者占比3%～14%,随着生育政策的调整,其中约70%的EC患者存在生育要求[1-2]。对于有生育要求的子宫内膜非典型增生(atypical endometrial hyperplasia,AEH)或IA期EC患者,孕激素联合宫腔镜手术是目前临床评估子宫内膜病变程度的主要方式,术后通过使用大量孕激素可以暂时逆转子宫内膜病变,创造安全的时间窗从而实现妊娠和生育,保留生育功能治疗后的积极妊娠和EC患者病情的随访是医生和患者权衡的焦点。一项研究结果提示,有生育要求的EC和AEH患者经保留生育力治疗,达到病变完全缓解后再进行妊娠,妊娠率为26.8%,活产率为20.5%[3]。对于有生育要求的早期EC患者,西医治疗原则是通过严格把控保留生育力治疗指征,权衡有效治疗方案,密切随访预防复发,积极助孕;中医治疗原则为:已病早治,防其传变;瘥后调摄,防其复发;固护冲任,预培其损。本文以中西医结合治疗EC术后薄型子宫内膜病例为引导,对中西医结合应用于早期EC患者保留生育力治疗后的助孕策略及研究进展进行综述。

一、病例及治疗方案

患者,女,27岁,因阴道不规则出血半月余,于2019年6月25日在外院孕前检查发现宫腔占位,阴道超声检查提示:宫腔内中等回声19 mm×17 mm×10 mm。2019年8月27日行宫腔镜检查+宫腔占位切除术,术中见弥漫性范围约2 cm乳头状苍白病灶,位于左侧壁中上段、左后壁中上段并延续至左宫角;约2.5 cm乳头状苍白组织位于前壁中上段、左宫底并延续至左宫角,左侧输卵管开口见面积约0.5 cm2淡黄色息肉状组织。病理回报:(左后壁+左侧壁中上段组织)(前壁+左宫底组织)刮出物:子宫内膜复杂不典型增生过长,局灶内膜癌Ⅰ级,基底部分病灶伴弱分泌性改变;周围破碎子宫内膜及左宫角占位组织:子宫内膜呈分泌性改变。ER(+,100%,强),PR(+,100%,强),Ki-67(+,40%),PTEN(-)。诊断:子宫内膜样腺癌(Ⅰ级,高分化G1),与患者及家属详细交代病情并沟通治疗方案,患者及家属知晓风险且强烈要求保留生育功能,充分知情同意后,签署知情同意书。2019年10月予以宜利治160 mg/d治疗6个月,2020年4月行宫腔镜内膜评估,病理结果为子宫内膜呈分泌性改变,继续予以宜利治160 mg/d巩固治疗2个月。2020年6月放置曼月乐1枚,拟行辅助生殖治疗。患者目前身高160 cm,体重61 kg,体质量指数(BMI)23.83 kg/m2,否认林奇综合征家族史,进一步评估补充诊断:多囊卵巢综合征、胰岛素抵抗。改达英35+二甲双胍+阿司匹林治疗1个月。

2020年7月,月经周期第3天检测性激素水平示:FSH 4.35 U/L、LH 9.1 U/L、雌二醇(E2)53 pmol/L、睾酮(T)1.8 nmol/L、抗苗勒管激素(AMH)5.21 ng/ml;超声检查提示:两侧卵巢窦卵泡数各有10枚以上,采取微刺激方案进行促排卵,取卵母细胞5枚,体外受精后获得3枚优质囊胚。2020年12月拟进行囊胚移植,但排卵日子宫内膜厚度6.5 mm,考虑反复宫腔镜内膜手术及大剂量孕激素治疗导致子宫内膜损伤,子宫内膜容受性下降,故未进行移植。2020年12月22日患者因“子宫内膜薄”就诊于上海中医药大学附属市中医医院妇科,行中医调理助孕。患者月经量少,行经2 d,经血色暗伴血块,纳寐可,二便调。舌淡红伴瘀斑,苔薄白。脉细软。予以2周一次穴位埋线(天枢、气海、关元、中极、水道、次髎、足三里、三阴交、血海、地机),中药补肾活血方加减(鹿角片9 g、菟丝子15 g、熟地黄12 g、巴戟天15 g、黄芪30 g、水蛭15 g、当归15 g、牛膝18 g、川芎9 g、炙甘草6 g),调理1个月[4]。2021年3月1日排卵日内膜厚7.2 mm,以自然周期方案准备内膜后行冻融胚胎移植,移植4AB囊胚1枚,原方去水蛭、添加路路通15 g。嘱慎饮食,调起居作息(白天运动、23点前入睡)。囊胚移植后25 d,阴道超声检查提示:宫内见无回声区15 mm×12 mm×14 mm,胚芽2 mm,见心管搏动。血β-HCG:58 520.4 U/L,孕酮(P):96.34 nmol/L,E2:2 565.51 pmol/L。2021年12月23日剖宫产一子,术后子宫内膜活检未见肿瘤细胞。

本病例为1例EC(IA期,高分化G1)合并多囊卵巢综合征育龄期患者,在孕激素治疗内膜病变完全缓解后,行中西医结合助孕治疗后成功受孕,提示对这类患者进行治疗时,应综合评估保留生育功能的指征,进行个体化保留生育功能的宫腔镜手术及药物治疗后,在有限的“无癌”内膜等待窗,实施个体化的助孕方案,并密切随访积极跟踪。

二、EC患者保留生育功能助孕治疗的西医思路

1.EC患者保留生育功能的指征:国内外相关指南及专家共识中一致推荐EC患者保留生育功能的指征[5-6]有:(1)育龄期有强烈生育要求的年轻患者;(2)专业病理科医师确诊EC病理类型为G1级子宫内膜样癌;(3)IA期的EC患者:EC病灶局限于子宫内膜,无肌层浸润;(4)通过相关 影像检查(CT、MRI或全身PET-CT)排除可疑转移病灶;(5)本人及家属对治疗方案及风险充分知情同意,积极接受严密随访;(6)患者无药物治疗或妊娠禁忌;(7)基因检测为POLE超突变型、p53野生型的早期年轻EC患者,可考虑保守治疗。保留生育力的EC年轻患者必须被充分告知病情及风险,例如:患者需明确因保留生育功能没有进行EC手术分期,可能延误晚期患者的治疗;目前保留生育功能的治疗并非EC的标准治疗方式;EC患者对孕激素无效的概率为24%～28%[7];EC同时合并卵巢原发肿瘤或已卵巢转移的概率为3.6%[8]等。此外,需做到密切随访、遵循临床治疗规范,力争实现保留生育功能成功的最大化,同时取得肿瘤治疗的较佳疗效。

2.保留生育功能后生育力评估及助孕治疗:对于保留生育功能的EC患者,其年龄、肥胖或超重状态、多囊卵巢综合征、高胰岛素血症及反复宫腔镜操作导致的宫腔粘连是影响子宫内膜转化疗效及妊娠结局的因素[9-12]。此类患者助孕时需评估卵巢储备功能、输卵管通畅情况、排卵状态、男方精液情况。若此类患者生育评估为自然妊娠困难,建议尽早采用辅助生殖技术(ART)助孕治疗。大多数年轻的早期EC患者其内分泌和临床病理特点为雌激素依赖型,相对病变局限、进展缓慢、对孕激素治疗反应良好;保留生育功能治疗是通过使用大量孕激素暂时逆转子宫内膜病变,以营造安全可妊娠的时间窗来积极备孕。同时对于症状完全缓解、有生育要求的EC患者,妊娠可降低其复发风险。鉴于EC多数是雌激素依赖性肿瘤,对卵巢储备功能良好、无排卵行促排卵治疗或ART治疗的患者,建议使用芳香化酶抑制剂(如:来曲唑)诱导排卵[13],ART促排卵期间宫内放置左炔诺孕酮宫内节育系统(LNG-IUS),以预防促排卵期间大剂量雌激素对内膜的不良反应[14]。Xiao等[15]研究发现完全缓解期EC患者完成3个月高效孕激素治疗后,通过促排卵、IVF-ET助孕治疗可获得较好的妊娠结局。一项关于191例保留了生育功能的子宫内膜复杂型不典型增生(CAH)和EC患者助孕治疗的回顾性研究发现,如果该类患者有不孕史、排卵功能障碍、卵巢功能低下、肥胖等不孕因素,应积极进行ART助孕,才能提高“无癌窗口期”的妊娠率[16]。

3.保留生育功能患者子宫内膜管理及随访:对于保守治疗病情缓解不显著但病情没有恶变的EC患者,持续治疗不能超过12个月。若经过6个月保留生育功能治疗后,子宫内膜病理评估仍提示子宫内膜有癌灶,则需完善MRI检查排除是否有深肌层浸润、确认卵巢或淋巴结无转移后才能继续孕激素治疗。妊娠期间为高孕激素状态,子宫内膜蜕膜化,分娩时子宫内膜会随胎儿娩出而脱落;产后6个月,自然分娩者需行全面宫腔镜检查,比如诊断性刮宫、内膜活检及影像学检查。对于行剖宫产者,术中医生可对盆腹腔进行全面探查,必要时可对卵巢、盆腹腔、膈肌等部位予以取材进行病理检查,或者取腹腔冲洗液进行细胞学检查[5-6]。对于无生育要求的EC患者,国内外指南均推荐可行子宫切除术或者放置曼月乐的治疗方案,预防复发[17]。

三、中医针对EC的治疗策略

1.中医药对保留生育功能的EC患者防恶变调治:中医提倡“已病早治,防其传变”。EC属于中医“崩漏”“五色带下”“癥积”范畴,临床上首先需辨明邪正虚实,根据虚、瘀、痰、毒状况进行辨证施治[18]。AEH及EC患者病程初期一般无明显全身自觉症状,舌苔脉象大多正常,多属正气稍有不足,邪实形成阶段。众多医家认为湿热与瘀毒在EC的发生中起着主要的作用[19]。EC邪毒郁结早期多为湿热内生,瘀毒互结。症状上早期多呈月经非时而下或淋漓不尽,如《妇人大全良方·崩暴下血不止方论》云:“血崩乃经脉错乱,不循故道,淖溢妄行,一二日不止,便有结瘀之血,凝成窠臼;更以药涩住,转见增剧。……去故生新,自能平治。”治疗以祛瘀、化痰、逐毒邪为主,此期需固护脾胃,同时调摄气血,调摄期间需密切监测子宫内膜超声检查及其他各项实验室指标,以防传变、恶变。患者同时配合精神、饮食调摄及锻炼。

2.中医药对保留生育功能的EC患者术后调理防复发:中医注重“瘥后调摄,防其复发”。EC术后患者多因病程日久,术后气血亏虚,因虚致瘀;病后多有情志不畅,肝气不疏,气机郁滞致瘀。虽术后邪气渐减,仍有癌毒蛰伏,余毒伏邪未尽,邪恋正虚,兼有气虚而气滞、血瘀、痰凝互扰,以攻邪扶正培本防复发[20]。根据育龄期女性的生理特点,肾主生殖,故临证多以肾虚为本。治疗可分月经期及非月经期两个阶段。肾精化气,二分阴阳,在整个月经周期阴阳互更互用、此消彼长。经后期阴长阳消,以肾阴滋润濡养为主,兼以理气行滞以防滋养过度而留瘀,氤氲期重阴必阳[21]。在调整月经周期的基础上予攻毒祛邪以清除余邪。可加入少量的祛邪中药味,如:猪苓、夏枯草、半枝莲、铁树叶等[22]。经前期阳长阴消,鼓舞精血直至血海满溢,此期予以活血化瘀、清热解毒中药,可使得余毒随经血而泻。周而复始,瘀血去新血生,阳生阴长,冲任二脉功能渐复。

3.中医药对保留生育功能的EC患者的孕前调理:中医强调“固护冲任,预培其损”。EC保守治疗后,补肾活血固护冲任,调经种子,改善子宫内膜容受性。《傅青主女科》有“种子必先调经,血足则子宫易于容物”的说法,指的是阴阳相合充盛,胞宫、胞脉方可容纳胎元,肾乃先天之本、元气之根,主藏精气,生殖生育的根本;先天之精为气血生化之源,促血海满溢,为胞宫藏泻功能有序,是经行、胎产的物质基础。故此期肾虚为本,需补后天脾胃,以固护冲任。

中医治疗改善卵巢储备功能:EC患者进行保留生育功能治疗后,超过50%的患者因卵巢储备功能低下和排卵障碍导致继发不孕[23]。西药中改善卵巢储备功能的药物,如芬玛通、脱氢表雄酮,会增加EC的潜在风险[24-25],因此并不推荐使用。EC术后多“形气衰少”,正为“形体劳役则脾病”及“脾既病,则胃不能独行津液,故亦从而病焉。因脾可化生水谷精微,脾能生血藏于营。扶正需强调固护脾胃,可用四君子汤、参苓白术散加减。鉴于肾主生殖,温补肾阳、填补肾中精气可激发卵泡发育。予以二至丸、熟地黄、鹿角片、桑葚、菟丝子、龟板等补肾填精;经净后阴渐长,重用枸杞子、黄精、天冬、麦冬等滋肾养血,稍佐以补肾阳药物如黄精、巴戟天、肉苁蓉、淫羊藿等温补肾阳,阳中求阴,阴得阳升而源泉不竭,并可温煦鼓动卵泡发育;氤氲阶段为重阴转阳期,重用巴戟天、鹿角片等补肾阳的同时,稍佐气血流通之药如当归、川芎、路路通、皂角刺、威灵仙等活血行气,可促卵排出,氤氲有时方可受孕[26]。此期莫忘祛邪,需佐少量、轻微的攻邪无毒药物,如:夏枯草、半枝莲、白花蛇舌草、莪术等,既达祛邪无碍正气之效。

中医药改善子宫内膜容受性:《女科经纶·种子篇》述:“妇科论种子……一曰择地,二曰养种……腴地也不发瘠种,而大粒亦不长硗地”。EC术后患者多表现为排卵期薄型子宫内膜,可能由于内膜癌术后大剂量孕激素使用或者反复宫腔镜术后子宫内膜损伤导致,甚至导致患者反复移植失败[27]。此类患者属于中医“形不足者”,《素问·阴阳应象大论》云:“形不足者,温之以气;精不足者,补之以味”。“温之以气”,用甘温之药来补益气血,以充养形体。故临床上多用“补益中土,培补后天”之类药物,如黄芪、白术、党参、淮山药等健脾兼可固护正气以抗邪;同时“脾属土,为至阴而生血,故曰阴虚”,予以归脾丸、参苓白术散加减健脾养血以生血,如清代名医傅青主云:“精满则子宫易于摄精,血足子宫易于容物”,精血充足是受孕的先决条件。兼有肾虚者予以芡实、覆盆子补脾固肾、助气涩精;熟附片、肉桂补火助阳,温脾逐寒的同时引药入经;佐以地龙、牛膝引药入胞宫、活血通络以备养胎[28-29]。

中医外治法助孕:穴位埋线是针刺治疗的一种改良方式,将羊肠线留于穴位内,延长穴位刺激时效,并加强针感,对于卵巢功能不佳、子宫内膜容受性差的患者需通过延长刺激的时间,从而源源不断激发经气,调和气血,已达气血调和之效果。2周一次埋线治疗,可以提高现代年轻职场女性治疗的依从性,减轻就诊负担,因此更适合于卵巢储备功能减退[30]及子宫内膜血供不佳等其他慢性疾病的患者。张霖云等[31]使用穴位埋线疗法治疗卵巢储备功能减退性不孕,结果发现基于“任主胞胎”的穴位埋线疗法可提高AMH、E2水平,降低患者FSH、LH水平及FSH/LH比值,有效改善卵巢储备功能减退性不孕症患者的中医证候。采用中医理论补肾健脾法的穴位埋线(关元、天枢、子宫、命门、三阴交、肾俞、次髎等穴位)对改善卵巢功能可能具有更好的疗效,也更易于推广[32]。针灸治疗后子宫内膜血流增加,血流指数(阻力指数)下降,差异有统计学意义(P<0.05)[33]。采用中医理论补肾活血法的穴位埋线(关元、三阴交、血海、水道、天枢、中极、肾俞、地机、次髎等穴位)对改善子宫内膜容受性可能具有更好的疗效[34-35]。对于EC术后小腹冷痛、四肢不温的患者,可用中药烫熨法——暖宫方(艾叶、香加皮、防风、独活、秦艽、羌活、熟附片、透骨草、伸筋草、鸡血藤)放入药袋,蒸锅放水煮开后把药袋放入锅内小火隔水蒸30 min,晾至皮肤可耐受温度,敷在肚脐眼周围,敷到冷却为止。温宫活血,改善子宫内膜容受性[36]。改良中药热奄包(当归、延胡索、川芍、香附、红花、白芍、五灵脂、赤芍、蒲黄、丹参、甘草、桃仁、益母草、没药等)可用于寒凝血瘀型小腹冷痛且经期加重的患者,通过奄包的热蒸气对穴位刺激,达到暖宫驱寒、活血化瘀、行气止痛的作用[37]。

四、小结

综上所述,随着年轻人群中EC发病率的上升、我国生育政策的调整及生育年龄的推迟,作为临床医生在面对有生育要求的年轻EC患者时,需对患者进行充分知情告知,严格把控EC患者保留生育力的指征,选择安全、可控、有效的肿瘤治疗及助孕方案,并严密随访;此外,中医的扶正祛邪助孕安胎策略与西医的恶性肿瘤手术或内分泌药物治疗及辅助生殖方案相结合,扬长避短、相辅相成,使得早期EC患者保留生育功能后应用中西医结合助孕治疗具有良好的应用前景。