中医药联合低剂量CC+HMG微刺激治疗顽固性小卵泡排卵获得成功临床妊娠1例

任一华，黄海涛，卜晓玲*

(1.北京中医药大学第二临床医学院,北京 100078;2.北京中医药大学东方医院,北京 100078)

一、病例资料

患者,女,34岁,已婚,G0P0。主因“未避孕未孕2年,多次促排失败”于2022年5月18日就诊于北京中医药大学东方医院妇科门诊。患者2020年于外院行子宫输卵管造影,提示“双侧输卵管通畅”,男方精液检查正常。已于外院行促排卵治疗至少6个周期,曾用来曲唑(LE)及克罗米芬(CC)常规方案促排,均在最大优势卵泡直径为15～16 mm时发生排卵。多囊卵巢综合征病史10年,平素月经5 d/30～90 d。近1年服用黄体酮或妈富隆方可月经来潮,月经量较少,色质可,经前乳房胀痛,偶有痛经。体质量指数(BMI)22.04 kg/m2,2022年5月10日[月经周期第2天(M2)]外院性激素六项检查结果示:P 1.55 nmol/L、E2193.98 pmol/L、LH 5.32 U/L、FSH 5.94 U/L、睾酮(T)0.54 ng/ml、催乳素(PRL)14.97 ng/ml,抗苗勒管激素(AMH) 7.4 ng/ml。自诉于外院查甲状腺功能及胰岛功能正常。末次月经(LMP)2022年5月9日,带下量少,色质可。纳可,眠差,平素性情急躁;大便溏结不调,小便调;舌暗红,苔薄白,脉弦细。因患者每次促排卵均在卵泡未成熟(<18 mm)时排卵,故西医诊断:(1)小卵泡排卵;(2)多囊卵巢综合征。中医诊断:无子,肝郁气滞,脾肾两虚证。

首诊:2022年5月18日(M10)来院就诊。当天行阴道彩超检查提示子宫内膜厚0.5 cm;左侧卵巢大小4.0 cm×2.1 cm,内可见窦卵泡20～25个;右侧卵巢大小4.1 cm×2.2 cm,内可见窦卵泡20～25个。考虑到患者多次小卵泡排卵,故本周期采取微刺激方案促排卵,即日起予CC(高特,塞浦路斯)25 mg口服,1次/d,直至HCG日;另予注射用尿促性素(HMG,珠海丽珠)75 U,当日及隔日各肌肉注射1次。考虑患者经前乳房胀痛,且平素性情急躁,呈焦虑抑郁状态,大便溏结不调,结合舌脉,同时予中药口服,具体方药如下:当归12 g,川芎6 g,桔梗9 g,茯苓12 g,冬瓜皮15 g,炙甘草6 g,桃仁6 g,羌活6 g,北柴胡6 g,合欢皮12 g,菟丝子12 g,女贞子12 g,枸杞子12 g,丝瓜络12 g,大血藤12 g。共3剂,每日1剂,水煎服。中医调护方面,嘱患者放松心情,每日习练八段锦以强健体魄,调和脏腑阴阳。

二诊:2022年5月22日(M14)复诊,行阴道彩超检查提示子宫内膜厚0.7 cm,左侧卵巢未见优势卵泡,右侧卵巢内可见3个较大无回声区,大小分别为1.8 cm×1.4 cm、1.5 cm×1.2 cm、1.4 cm×1.1 cm。予HMG 75 U当日肌肉注射1次。中药治疗在原方剂基础上加肉桂4 g以阳促动,共3剂,每日1剂,水煎服。

三诊:2022年5月24日(M16)复诊,行阴道彩超检查提示子宫内膜厚1.0 cm,右侧卵巢可见3个较大无回声区,大小分别为2.2 cm×1.9 cm、2.2 cm×1.7 cm、2.0 cm×1.8 cm。此次患者有3枚优势卵泡,结合患者既往PCOS病史及AMH水平,再三告知其有卵巢过度刺激及多胎风险,甚至危及生命,建议放弃本次周期,患者表示知情理解,但强烈要求继续促排。故停用CC,予注射用绒促性素(HCG,珠海丽珠)5 000 U肌肉注射1次。并备甲磺酸溴隐亭片以预防卵巢过度刺激综合征,必要时肛门给药(实际未用)。中药治疗在前述基础上去大血藤加茯苓皮12 g利水渗湿。共3剂,每日1剂,水煎服。指导患者适时同房,密切关注病情变化,不适随诊。

四诊:2022年5月27日(M19)复诊,行阴道彩超检查提示子宫内膜厚1.5 cm;右侧卵巢可见3个不均回声区,较大者为1.8 cm×1.0 cm;盆腔积液最大深度2.8 cm。提示患者已顺利排卵,为促进胚胎着床,予中药口服:菟丝子12 g,枸杞子12 g,五味子5 g,覆盆子12 g,桑寄生15 g,续断12 g,北沙参12 g,山药15 g,酒萸肉9 g,太子参12 g,荷叶10 g,炒酸枣仁15 g,炒白芍12 g。共7剂,每日1剂,水煎服。

五～七诊:2022年6月10日患者自测尿妊娠试验阳性,查血HCG 390.55 U/L;6月12日查血HCG 730.81 U/L;6月14日查血HCG 1 485.8 U/L,P>126.8 nmol/L。予地屈孕酮片(雅培,荷兰)10 mg口服,3次/d;另予中药7剂口服,方药同前。

八～十诊:2022年6月21日查血HCG 11 631.74 U/L,P>126.8 nmol/L。彩超检查提示宫内可见一大小为1.2 cm×1.3 cm无回声区,似可见卵黄囊,宫内另可见多个无回声区,似可见水泡样回声。疑似部分性葡萄胎,嘱患者2日后复查。6月23日查血HCG 15 223 U/L,彩超检查提示宫内可见一大小为1.6 cm×1.4 cm×0.8 cm无回声区,未见卵黄囊,未见胎芽胎心;其旁可见不规整的片状低回声区,范围3.1 cm×1.0 cm,并可见数个不规整的无回声区。考虑胎停育可能,告知患者详情,停用地屈孕酮片,拟1周后收入院行无痛清宫术。7月1日查血HCG 52 591.89 U/L,P>126.8 nmol/L。彩超检查提示宫内早孕,胎囊2.0 cm×2.6 cm×1.8 cm,胎芽长0.9 cm,可见胎心;宫内可见数个无回声区,无回声区内有网状回声,无回声区较大者为1.4 cm×1.3 cm;右侧卵巢内可见3个低回声区,较大者为2.5 cm×2.2 cm。嘱其至妇产医院建档,随访至孕20周,孕检一切正常。

二、讨论

小卵泡排卵是指优势卵泡尚未发育成熟(平均直径<18 mm)就过早发生排卵的一种异常排卵表现[1]。排卵前的卵泡如遇提前出现的LH峰,或促性腺激素(Gn)如FSH分泌不足,即可致优势卵泡平均直径不足18 mm便发生排卵;此外,过高的LH还可使卵泡膜细胞增生,增加T的合成及分泌,阻碍卵泡发育,表现为小卵泡。此类患者排出的卵泡发育不良,受精能力低,胚胎质量下降,从而导致周期妊娠率低及不良妊娠结局。小卵泡排卵在不孕症患者中发生率为6.6%～7.5%[2],而在不明原因不孕患者中甚至可达65.0%～68.7%[3]。这类患者第2个月经周期小卵泡排卵的再发率高达83.9%[4]。目前针对小卵泡排卵,西医主要采用促排卵药物治疗,可通过外源性补充FSH或LH或者提高内源性的Gn水平,调节下丘脑-垂体-卵巢轴的功能,从而促进卵泡发育。常用的促排卵药物有CC、Gn、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)及LE等。然而临床上仍有部分患者表现出卵巢低反应或对促排卵药物的耐药性[5],常规的刺激方案可能对卵泡发育的生理过程产生负面影响[6],导致频繁发生小卵泡排卵。因此,顽固性小卵泡排卵是妇科生殖内分泌临床中颇为棘手的疾病。本病例是多次促排卵失败的顽固性小卵泡排卵患者,给予中药联合低剂量CC+HMG微刺激治疗,结合中医传统功法锻炼,成功获得临床妊娠。

小卵泡排卵属于排卵障碍中的一种,选择合适的促排卵方案,能够改善卵泡发育情况。本病例罹患多囊卵巢综合征多年,素有排卵异常,在我院首诊前已于外院以复方短效口服避孕药调节月经周期,改善内分泌,近期查性激素未见明显异常。然而至少6个周期的促排卵治疗,均因小卵泡排卵失败,提示常规促排方案可能并不适宜。

CC是一线促排卵药,具有雌激素样和抗雌激素样作用,通过与下丘脑-垂体的雌激素受体结合,阻断雌激素对下丘脑-垂体的负反馈机制,促使Gn分泌增多,促进卵泡发育。常规用法是月经周期的第5天起,口服50 mg/次,1次/d,5 d为1个疗程。von Wolff等[7]的研究表明低剂量CC可降低过早排卵率,使卵泡早排率从未用药的27.8%降至6.8%。微刺激方案是指口服CC或LE同时联合Gn促进卵泡发育,研究发现低剂量CC和Gn的温和刺激可减少获得的卵母细胞数量,防止卵巢过度刺激[8-9]。HMG是从绝经妇女尿中提取的一种Gn,主要含FSH和LH,能够有效刺激卵泡生长。Oride等[10]发现CC联合HMG的温和刺激对卵巢反应不良者有更大益处,可有效提高妊娠率。针对本例患者,为降低其早排率,首诊自月经周期第10天起予低剂量CC 25 mg口服,1次/d。因患者窦卵泡数目较多,以HMG 75 U隔日1次肌肉注射,进行温和刺激,并定期超声监测卵泡发育情况。

中医妇科领域虽无“小卵泡排卵”病名,但根据临床表现可将其归属于“无子”“月经过少”“闭经”“滑胎”范畴。中医认为肾精虚损、肝失疏泄、脾胃失运,可致天癸暗耗,卵子不长,冲任失调,排卵失司[11]。中医药通过辨证论治,调节患者整体状态,中西医相结合可改进促排卵疗效,预防卵巢过度刺激,提高临床妊娠率,事半功倍。众多临床随机对照研究证实以CC促进卵泡发育,以中药为补充进一步改善子宫内膜及卵泡质量,提高成熟卵泡排卵率和临床妊娠率,效果显著[12-14]。

本病例月经失调多年,平素性情急躁,不孕日久,求医心切,长期的精神压力加剧了焦虑抑郁状态,首诊辨为“肝郁气滞,脾肾两虚”,病性属虚实夹杂。《秘本种子金丹》云“产育由于气血,气血由于情怀,情怀不畅则冲任受伤,冲任受伤则胎孕不受”。有学者研究发现肝郁气滞患者正常排卵比例最低,小卵泡排卵比例较高[15]。肝气郁滞,疏泄失常,故经前乳胀,气滞血瘀,阻于胞脉,冲任闭阻,则经血不能按时满溢,月经失调。“见肝之病,知肝传脾”,肝脾不和,故大便溏结不爽,脾失健运,气血生化乏源,卵子、内膜失于新血濡养,故卵泡发育不良,子宫内膜菲薄。患者久病肾精亏耗,癸水不足,血海空虚,冲任失摄,故精珠失养,排卵异常。治疗当以疏肝行气,补肾健脾为主,这时的重点在于促进卵泡发育,兼顾子宫内膜生长。以逍遥散(出自《太平惠民和剂局方》)为底方疏肝健脾,加川芎活血行气,大血藤、桃仁活血祛瘀,合欢皮活血解郁,使旧血去新血生;菟丝子、女贞子温肾益阴,充养肾精以促卵泡发育,又取滋水涵木之意;患者窦卵泡数目较多,故配伍冬瓜皮、丝瓜络、羌活利尿消肿以预防卵巢过度刺激综合征[16],三诊方中加茯苓皮利水渗湿,亦为此意。二诊见卵泡发育良好,此时为经间期,处于重阴转阳之变,当以阳促动,故以原方加肉桂温补脾肾,辛热纯阳以助氤氲转化,促进卵子排出。扳机过后,卵泡已排,此时应重点温补肾阳,改善子宫内膜容受性,为孕卵着床提供良好条件。故四诊以五子丸(出自《笔花医镜》)为底,加桑寄生、续断培补肝肾,兼有安胎之功;酒萸肉补精助阳,配伍山药、炒白芍共奏补益肝肾,滋养内膜,收敛固涩,助孕受纳之效;北沙参、太子参补气生津,佐以炒酸枣仁宁心安神。此外,诊疗过程中注重调畅患者情志,缓解其紧张情绪;建议患者习练八段锦,其中“腹背屈伸固肾腰”可有效调节冲任督带,以助“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴;“摇头摆尾去心火”可疏肝理气,减轻焦虑,改善睡眠[17-18]。药法结合,调养身心则胎孕自成。

本病例通过中医药联合低剂量CC+HMG微刺激治疗,并配合中医传统功法锻炼,成功获得3枚优势卵泡,因患者屡次治疗未获成功,求子心切,故患者甘冒风险,坚决要求继续促排。为防止卵巢过度刺激综合征,仅予HCG最小量5 000 U进行扳机,同时以中药干预。患者受孕后两周内血HCG增长情况不甚理想,以地屈孕酮片及中药保胎助孕,虽一度考虑“胎停育”可能,但最终成功妊娠。结合血HCG变化规律及彩超检查提示的宫内异常回声,推测3枚卵泡排出后均与精子结合形成受精卵,然而后期由于胚胎质量不佳或其他因素影响,导致其中2枚在宫内胎停育并逐渐被吸收;另外右侧卵巢内存在3个黄体,致使P水平偏高,或进一步导致绒毛水肿,形成宫内异常征象。后随访至孕20周,孕检一切正常。

综上,本文通过对1例顽固性小卵泡排卵患者的诊疗经过进行报道,分析了中医药联合微刺激方案在顽固性小卵泡排卵中的治疗效果,为该类患者的临床诊疗提供了思路和参考。