针刺治疗围绝经期抑郁症的机制探讨

丛红梅,骆 静,周胜红

(1. 山东中医药大学针灸推拿学院,山东 济南 250014;2. 济南市市中区人民医院,山东 济南 250002;3. 山东省中医药研究院,山东 济南 250013)

围绝经期抑郁症又叫女性更年期抑郁症,是指女性在绝经前后出现的一种情绪和心理困境,是更年期女性的常见病之一。一般认为该病的发病原因与卵巢功能下降、雌激素水平锐减和内分泌代谢紊乱有关,患者多在50岁左右,症状主要表现在精神和情绪方面[1],如态度异常悲观、心情沮丧、精神紧张、思维迟钝和认知能力下降等[2],其治疗目前多以性激素治疗为主。研究表明,激素疗法虽然能够有效缓解由于激素不足所造成的内分泌紊乱以及其所带来的各种心理和生理不适,但因具有不良反应多、价格昂贵、疗效滞后、易于成瘾、复发率高等缺点,常导致患者的依从性差[3]。而在激素疗法的强烈对比下,针刺疗法安全有效、不良反应低,符合“绿色医疗”的发展趋势。目前,虽然越来越多的临床试验表明针刺治疗围绝经期抑郁症是有效的,但由于其科学机制阐述尚未达成共识,导致其临床应用和推广情况并不十分理想。本文综合近年来的相关研究文献就针刺治疗围绝经期抑郁症的科学机制进行探讨分析,为针刺治疗围绝经期抑郁症的科学研究和临床应用提供更多的理论支持。

1 针刺疗法对神经递质的调节

1.1针刺疗法对单胺类神经递质的调节 在围绝经期抑郁症病发机制的研究中,学者们提出了很多科学性的假说,其中单胺假说是当下绝大多数人较为理解并且接受的一种标志性的推理解释[4],该假说的中心思想是围绝经期抑郁症的发生是由于脑内单胺类神经递质释放减少、含量下降所致。单胺类神经递质主要由两大类构成,一类是吲哚胺,主要是5-羟色胺(5-HT),另一类是儿茶酚胺,主要包括去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)和肾上腺素等。目前研究发现5-HT作为一种强效收缩刺激剂广泛存在于大脑皮质及神经突触内,是导致围绝经期抑郁症发生厥功至伟的一种神经递质[5],在调节情绪和行为中发挥着重要作用。NE不仅对大脑内部的奖励系统、学习区域和记忆区域有直接影响[6],还可以作为一种肾上腺素受体激动剂结合并激动相关受体来兴奋中枢神经系统使人产生愉悦开心等情绪[7]。研究表明,中枢神经系统的低水平NE可导致抑郁[8]。DA作为一种神经传导介质,其不仅可以调控神经系统多种生理功能,还可以作为NE的前身[9],参与大脑的奖赏系统,用于传达愉悦兴奋等情感消息,与人的心情和感觉息息相关。DA缺乏会降低患者的兴奋感和愉悦感,使其出现压抑和焦虑等症状,也就是我们所说的“快乐缺乏症”。大量研究[10-12]发现,针刺百会、肾俞等穴位可以使抑郁模型大鼠5-HT、DA及NE含量显著增加,缓解大鼠海马内单胺类神经递质水平的下降从而发挥抗围绝经期抑郁的疗效。

1.2针刺疗法对氨基酸类神经递质的调节 氨基酸类神经递质是一类在神经元之间传递消息发挥神经递质功能的氨基酸,分为兴奋性和抑制性两类。谷氨酸是中枢神经系统内含量最大的兴奋性氨基酸类神经递质,储存在轴突末梢内,神经冲动传导时被迅速释放至突触后膜从而产生兴奋效应。γ-氨基丁酸是一种至关重要的抑制性氨基酸类神经递质,对神经元的兴奋程度有着重要的抑制性调控作用。研究发现,谷氨酸和γ-氨基丁酸含量水平异常可能是围绝经期抑郁症发病机制之一[13],而针刺疗法能够作用于抑郁模型大鼠中枢神经系统内通过差遣神经递质如显著上调谷氨酸水平、显著下调γ-氨基丁酸的水平[14],从而来改善围绝经期抑郁症状。

2 针刺疗法促进神经元生成与修复

神经可塑性假说主要内容是大脑具有无可比拟的适应性,其认为脑源性神经营养因子(BDNF)和环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)等与围绝经期抑郁症有着不可分割的关系[4]。BDNF是一种具有抑制大脑细胞凋亡、促进脑细胞正常成长及发挥功能的特异性蛋白,其大量存在于大脑和外围神经系统,特别是拥有改善情绪和心理困境效用的中枢神经部位如下丘脑及海马[15],在围绝经期抑郁症的产生以及发展历程中发挥着重要的影响。BDNF可以促使新的神经元生成,营养现有的神经元,推动神经元的损伤修复;同时BDNF还可以促进突触生长发育,增加突触可塑性,进而影响长期增益效应,此为长期记忆形成过程的根本。BDNF缺乏会导致大脑神经发育异常,影响患者的神经发生及认知功能,进而诱导围绝经期抑郁症的产生[16]。实验结果显示围绝经期抑郁症患者海马中的BDNF含量显著下降[17],而BDNF脑灌注实验可以明显改善动物的焦躁压抑等行为。CREB是大脑神经细胞中广泛存在的一种调节基因转录的“反应结合蛋白”[18]。它可以通过激活相关基因,调节其转录,从而加强细胞彼此之间的联系,参与长期记忆的形成过程。研究表明,CREB可以通过刺激BDNF的表达来推动神经组织修复,增强突触可塑性,促进神经元功能的恢复,有助于围绝经期抑郁症的治疗[19]。通过实验发现对照组模型大鼠脑内CREB、BDNF的含量[18-20]显著降低,而针刺疗法能够显著提升大鼠脑内CREB、BDNF 的含量。说明针刺疗法可以通过直接提高BDNF的含量或者通过推动CREB的表达来间接调节BDNF的水平,从而加速神经元的生成与修复,以此来治疗围绝经期抑郁症。

3 针刺疗法抑制神经细胞凋亡

研究发现,围绝经期抑郁症患者的一系列心理和情绪的变化与大脑内环境的改变,特别是海马区的异常改变有关[21],而这种异常改变尤其是神经方面的变化是由神经细胞凋亡增加导致的[22]。因此,调整海马区神经细胞凋亡过程的紊乱,促进神经元的损伤修复已经成为控制围绝经期抑郁症病情进展的方法之一。神经细胞凋亡的发生需要各种基因和蛋白的唤醒、表达以及操作调整,而Bcl-2家族和Caspase家族的相关蛋白对细胞凋亡的影响举足轻重[23]。

3.1针刺疗法对Bcl-2家族的调节 Bcl-2蛋白家族在调控细胞凋亡方面发挥主要作用,其对细胞凋亡的影响具有双面性,如具有促进作用的Bax、Bid等及具有抑制作用的Bcl-2、Bcl-x等。其中Bcl-2与Bax可以通过蛋白之间的相互作用来控制凋亡的速度[24]。因此Bcl-2/Bax的比值对细胞凋亡强度的影响至关重要[22]。吴成举等[25]证实,多种针刺均可增强Bcl-2蛋白表达,降低Bax蛋白表达,从而减少大鼠脑组织细胞凋亡的数目。王戈等[22]通过研究发现对照组模型大鼠海马区 Bcl-2含量下降,Bax含量上升,Bcl-2/Bax比值降低,说明细胞凋亡增多会诱导围绝经期抑郁状态的发生;在针刺治疗28 d之后,大鼠脑内Bcl-2含量上调,Bax含量下调,Bcl-2/Bax比值明显增大。这表明针刺疗法可以促使Bcl-2/Bax比值升高,降低细胞凋亡的速度,从而发挥对围绝经期抑郁症的治疗作用。

3.2针刺疗法对Caspase-3蛋白的调节 Caspase家族是一类具备高度特异性的半胱氨酸蛋白水解酶,其与真核生物的细胞凋亡联系紧密[23]。其中Caspase-3被称为“凋亡执行者”,其能够对某些蛋白质进行剪切活化从而来执行细胞的凋亡[12]。荆秦等[12]通过研究发现围绝经期抑郁症模型大鼠Caspase-3蛋白含量上升,而经过28 d的针刺治疗后,与对照组模型大鼠相比针刺组大鼠体内Caspase-3蛋白含量明显降低,这表明针刺疗法能够降低Caspase-3 的含量并以此来调节海马神经细胞凋亡,从而使围绝经期抑郁症得到有效调控。

4 针刺疗法对信号通路的调节

4.1针刺疗法对Notch信号通路的调节 由受体、配体、结合蛋白和下游靶基因构成的Notch信号通路在人体中广泛存在并与细胞发育的各个过程有着广泛而密切的关系,其主要通过邻近细胞的膜蛋白受体与配体结合触发相关信号的活化,从而激活下游靶基因的转录,发挥生物学效应,在细胞增殖分化以及衰老死亡等各个过程展现着举足轻重的作用[26]。其中Notch1是主要受体之一,Jagged1是重要配体之一,Hes1是下游靶基因之一[27]。赵娜等[28]和张金培等[29]通过研究发现抑郁模型大鼠脑内Notch1和Hes1表达明显低于正常组。于雪萍等[30]通过针刺联合电针刺激模型大鼠的穴位,发现针刺组大鼠脑组织Notch1、Hes1蛋白的浓度显著增加。陶静等[31]通过研究发现针刺疗法能够通过促进Jagged1和Hes1的含量上升,从而调节细胞的增殖和分化,进而推动大脑神经功能的损伤修复。这表明针刺能够调节Notch信号通路相关蛋白的表达并以此来调节神经细胞的增殖分化,治疗围绝经期抑郁症。

4.2针刺疗法对Wnt信号通路的调节 Wnt信号途径存在遗传学上的高度保守性,在动物的发育过程中展现着举足轻重的作用,其组成部分包括Wnt蛋白、Wnt受体、Dishevelled蛋白、β-连锁蛋白(β-catenin) 、糖原合成酶激酶3β (GSK-3β) 、APC蛋白等。Wnt蛋白作为一种糖蛋白可以通过胞间交流或者自体细胞间的交流来施展功效,其不仅对细胞的增殖分化和迁移起着巨大的调节作用[32],还可以推动β-catenin在细胞内的含量增加。β-catenin是一类具有多种用途的蛋白质,其不仅可以作用于细胞质膜的特化区域,用于传达外界的信号,还可以激活具有推动细胞分裂增殖功能的基因并促进其发挥作用。GSK-3β作为一类蛋白激酶其分布范围可以遍布于各种细胞中,其可以作用于β-catenin上,引起β-catenin磷酸化,而β-catenin上被磷酸化的氨基酸序列发生变异则可能诱导围绝经期抑郁症的发生[33]。研究显示,围绝经期抑郁症模型大鼠体内Wnt信号通路组成蛋白的含量与正常组相比存在显著变化[34],其组成部分中的Wnt蛋白、β-catenin水平下降, GSK-3β的含量水平上升,而荆秦等[35]通过实验发现针刺可以显著提高大鼠脑内β-catenin的含量,降低GSK-3β的含量。这表明针刺疗法可以调控Wnt信号途径中的组成蛋白的表达水平从而改善围绝经期抑郁状态。

5 针刺对HPA轴的调节

神经内分泌负反馈调节系统失常特别是下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能亢进是导致围绝经期抑郁症发生的一个关键因素[36]。围绝经期抑郁症患者最明显的变化是卵巢功能的衰退,卵泡数量锐减,雌激素含量严重不足,从而导致下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴负反馈调节功能下降[37],造成下丘脑功能亢进,促性腺激素释放激素(GnRH)水平上升,进而刺激垂体引起可以促进卵泡数量增多性能成熟的促黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)等激素的分泌水平增多[38],引起HPO轴功能紊乱失调。而由于下丘脑功能亢进,导致促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)含量增加,诱导垂体前叶释放大量的促肾上腺皮质激素(ACTH),ACTH在外周的肾上腺皮质发挥作用,诱使肾上腺分泌大量的肾上腺皮质激素(CORT),引起HPA轴功能亢进[39]。CORT分为盐皮质激素和糖皮质激素(GC),CORT大量分泌导致GC释放量增加,而分泌增多的GC会去结合变异种类的糖皮质激素受体(GR),来控制HPA轴的功能表达以期望其恢复至原有水准[40]。同时过度表达的HPA 轴阻碍β-内啡肽(β-EP)发挥作用。β-EP是一类拥有高活性的阿片样激动剂,其不仅可以发挥减轻疼痛、抗抑郁和缓解压力的作用,还可以调节HPO轴和HPA轴,使其紊乱的功能逐渐恢复正常[41]。

相关实验研究表明,针刺疗法可以通过以下四个方面来实现对HPA轴的良性调节,从而治疗围绝经期抑郁症:第一,蒋希荣等[37]通过研究发现针刺组较模型组E2含量显著增加,而FSH、LH、GnRH含量却显著下降。这表明针刺疗法可以通过促进雌激素的分泌,控制FSH、LH的分泌从而调控紊乱的HPO轴,以此来抑制GnRH过度表达,间接调控HPA轴的功能。第二,蒋希荣等[39]的研究发现与对照组模型大鼠相比较,针刺组大鼠体内的CRH、ACTH、CORT水平均明显下降。表明针刺疗法可以通过降低CRH、ACTH、CORT的水平来使过度表达的HPA轴逐渐恢复至正常水平。第三,皇甫伟玲等[40]通过研究发现与对照组模大鼠相比较,针刺组大鼠的GR水平明显增加。这表明针刺疗法可以提高GR水平并以此来调控HPA轴。第四,蒋希荣等[37,41]通过研究发现针刺组β-EP含量较模型组明显增加。这表明针刺疗法可以通过提高β-EP含量,更好地发挥对神经内分泌系统尤其是HPO轴和HPA轴的良性调节作用。

6 针刺对炎症反应的调节

围绝经期抑郁症发病机制的另一个重要假说是细胞因子假说,其内容是该种病症的产生常伴随有不同等级水平的炎症反应,且与之相关的炎性细胞因子表达水平亦发生了某种程度的改变。细胞因子是由单核巨噬细胞或者其他器官的细胞产生的一种可以联系相关受体调节细胞增殖发育及机体免疫应答的蛋白质[42]。大量学者的研究证明:患有围绝经期抑郁症的患者和动物模型的脑组织中均表现出炎症反应[43],且与正常人相比,该病患者体内抗炎性细胞因子如IL-10等比例下滑而促炎性细胞因子如白细胞介素(IL)-1β和IL-6等含量增加[44]。王玉等[42]的实验研究通过与对照组抑郁模型大鼠相比较发现针刺组大鼠的血清内 IL-1β、IL-6显著减少而IL-10却显著增加。多项研究证实针灸能够通过减少促炎性细胞因子水平、增加抗炎性细胞因子水平来减轻抑郁症状[45-47]。因此针刺疗法可以通过操纵调整炎性细胞因子水平来改善炎症反应进而发挥抗围绝经期抑郁症的效果。

NF-κB是一种蛋白质复合物,可以调控相关炎性细胞因子的表达水平,是自身炎症和免疫反应中不可或缺的一部分。大量文献表明针刺疗法能够阻碍NF-κB信号通路,进而使围绝经期抑郁症模型大鼠海马内促炎性细胞因子的比例下滑,起到抗炎效果[48]。NLRP3炎性小体作为自身免疫系统中至关重要的一部分在机体免疫应答和疾病产生的过程中发挥着举足轻重的作用,其构成成分包括半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1前体(pro-Caspase-1)[49]。研究发现,NLRP3炎性小体可以唤醒Caspase-1,导致其自切割并活化,从而推动IL-1β和其他炎性因子释放与成熟,继发炎性反应[50]。王红梅等[49]通过研究发现与对照组模型大鼠相比,针刺组大鼠体内NLRP3、ASC、Caspase蛋白的水平以及IL-β的比例较模型组明显下滑,表明针刺疗法不仅可以阻碍NF-κB信号通路,还可以在一定程度上降低NLRP3炎性小体相关蛋白的表达水平,从而间接调节炎性细胞因子表达水平,起到抗炎效果,治疗围绝经期抑郁症。

7 小 结

针刺疗法因其治疗相对安全、无明显不良反应、治疗效果显著等优势成为科学研究的重点,在临床上具有广阔的发展前景。综合当下的研究文献来看,针刺疗法对围绝经期抑郁症的治疗是多靶点、多通路、多维度的,其可以通过增加脑内单胺类神经递质含量,抑制海马神经细胞凋亡及HPA轴功能亢进,促进海马神经元的损伤修复,调控相关信号通路以及炎症反应,从而改善围绝经期抑郁症状。

由于当下医学界对于围绝经期抑郁症的病发机制并没有相对清晰的认知,所以目前针刺疗法对围绝经期抑郁症治疗机制的研究是从众多不同方向切入的,尚缺乏系统性,且研究大多注重单个靶点、单条通路,但是中医强调人体自身的整体性,针刺对其的治疗机制一定是全面且综合的,并非是从单个靶点或者单条通路入手的,如针刺可以通过提高BDNF的含量来调节DA水平[51],又如针刺在调节细胞凋亡及抑制HPA轴功能亢进的过程中均有炎性细胞因子的参与[52],所以不仅需要密切关注围绝经期抑郁症病发机制研究的最新形势,还要注重针刺疗法多个靶点、多个通路之间作用的联系与交互。

另外,未来可围绕脑肠轴、同型半胱氨酸等方向进一步研究针刺治疗围绝经期抑郁症的潜在机制,为针刺治疗机制研究提供新思路。而且不同针刺方法、不同腧穴发挥的作用大小亦不相同,未来研究或许可以从不同针刺方法、不同腧穴对此病的作用机制、当前及远期治疗效果方向入手,从而更周密、更系统地阐述针刺治疗的作用机制及探究更优的治疗方案,提高围绝经期抑郁症的临床治疗效果,从而为针刺疗法治疗围绝经期抑郁症的科学研究和临床应用提供更多的数据支持。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。