中医药对冠状动脉微血管疾病患者冠状动脉血流储备的影响

谢凤群,朱 文,程 洁,冯其茂

(上海中医药大学附属市中医医院,上海 200071)

因冠状动脉微血管不能被冠脉造影等检查直接观察到,因此一般是通过冠状动脉血流量来间接评估冠状动脉微血管的功能状态。任何原因导致的冠状动脉微血管结构和/或功能异常都可导致冠状动脉血流对血管扩张刺激的反应受损,其特征是冠状动脉血流储备(CFR)受损。研究证实,中医药对冠状动脉血流储备有改善作用,而中医药改善冠状动脉微血管疾病(CMVD)的研究日益受到关注,然而目前尚未有系统的总结与回顾。现就近年来中医药对冠状动脉微血管疾病患者冠状动脉血流储备的研究报道综述如下。

1 CMVD与CFR的关系

冠状动脉按照结构的大小、电容以及对心肌血流的阻力大小,可以将冠状动脉血管系统分为心外膜下冠状动脉、前小动脉及小动脉3个组成部分,其中前小动脉和小动脉构成了冠状动脉微血管,其中心外膜下冠状动脉血管内径为0.5～5 mm,主要担负血流传导;而前小动脉的血管内径约为0.1～0.5 mm,而小动脉血管内径<0.1 mm,其主要作用是当心外膜冠状动脉灌注压或血流量发生改变时,通过血管舒缩稳定冠状小动脉的压力,并根据心肌代谢的需求调节血管张力和血流量,其中近端前小动脉对于压力变化敏感而远端前小动脉对于流量变化敏感[1]。

CMVD是指在多种致病因素的作用下,冠状动脉微血管的结构和/或功能异常所致的劳力性心绞痛或心肌缺血的临床综合征[2]。其中结构异常包括管腔狭窄、内膜增厚、管壁纤维化等,常见于肥厚性心肌病、主动脉狭窄和高血压性心脏病等[3]。功能异常包括内皮细胞依赖性血管舒张异常(如一氧化氮生成减少、一氧化氮降解增加、内皮祖细胞缺乏)、内皮细胞非依赖性血管舒张异常(如平滑肌细胞功能障碍、自主神经功能障碍)、微血管缩窄、微血管栓以及其他血管外机制(如血管外压迫、舒张期灌注时间缩短、组织水肿等)。因目前的检查及治疗主要是针对冠状动脉大血管,而对于冠状动脉微血管不能通过冠状动脉造影等检查直接观察到,而是主要依赖CFR来间接评估冠状动脉微血管的功能状态。CFR指冠状动脉血流量(coronary blood flow,CBF)或心肌血流量(myocardial blood flow,MBF)在冠状动脉接近最大扩张状态时与静息状态时的比值,可整体评价冠状动脉系统(包括心外膜下冠状动脉、冠状动脉微血管系统)功能[4]。其大小受到静息状态的冠状动脉血流量(静息状态血流量增大可使CFR降低)、单位体积心肌内阻力血管的横截面积(管壁增厚可使CFR降低)、冠状动脉血管外的压力(室壁张力增加可使CFR降低)和冠状动脉灌注压(血压下降可使CFR降低)等的影响。在正常情况下,当心肌氧耗增加时,冠状动脉血流也随之增加,可增加至静息状态下的3～5倍。虽然目前研究认为CFR<2是心血管不良事件的独立预测因素[5],但是也有研究发现CFR因年龄、性别、基础疾病不同也有较大差异,同时CFR也易受心率、血压、基础状态时血流量等多重因素影响[6]。Murthy等[7]研究发现CFR<1.5增加心脏死亡风险16倍,CFR介于1.5～2.0之间增加心脏死亡风险5.7倍。在不合并阻塞性心外膜冠状动脉疾病的CMVD中,CFR的下降标志CMVD的存在,Löffler等[8]研究进一步提出CFR<1.5为明确的CMVD,1.5～2.6为临界的CMVD,>2.6可排除CMVD。因此,CFR对于CMVD的早期检出和评估治疗效果具有十分重要的临床意义。

2 中医药改善CMVD患者的CFR

因胸闷、胸痛为CMVD患者的主要临床症状,因此现代医家多将其归为“胸痹”“心痛病”范畴,亦有医者根据冠状动脉微血管解剖学特点,认为CMVD当属于中医络病范畴。胸痹总属本虚标实、虚实夹杂,本虚以气虚、气阴两虚及阳气虚衰为主,标实为寒凝、气滞、血瘀、痰浊阻遏心阳,痹阻心脉,其病位在心,涉及肝、脾、肺、肾。对于胸痹的治疗,历代医家均强调审证求因、辨证论治。如《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》中认为“胸痹缓急”为本病的特点,其病机以“阳微阴弦”为主,即上焦阳气不足,下焦阴寒气盛,阴乘阳位则形成本病,提出“辛温通阳或温补阳气”为其治疗大法,并拟定瓜蒌薤白白酒汤、薏苡附子散、乌头赤石脂丸等九张方剂,为后世医家所宗法;《太平圣惠方》中所收集治疗本病的方剂颇丰,芳香、温通、辛散之品每与益气、养血、滋阴、温阳之药相互为用;元代危亦林的《世医得效方》提出用苏合香丸“治卒暴心痛”,丰富并奠定了芳香开窍治疗本病的方法;明代王肯堂的《证治准绳》强调用大剂量的桃仁、红花、降香、失笑散等活血化瘀药物治疗死血心痛,开创了活血化瘀治疗心痛的先河;清代陈念祖的《时方歌括》以丹参饮治疗心腹诸痛,《医林改错》以血府逐瘀汤治疗胸痹心痛,至今沿用不衰。“十三五”规划教材《中医内科学》将胸痹分为虚实两类,包括以下8个证型:心血瘀阻、气滞心胸、痰浊闭阻、寒凝心脉、气阴两虚、心肾阴虚、心肾阳虚、正虚阳脱,其临床治标以通利心脉为主,兼予辛温通阳、泄浊豁痰、活血顺气,治本当以温补阳气、益气养阴、滋阴补肾等,治疗过程中应注意久病者防辛香之剂伤正,另外活血通络要贯穿治疗始终。

2.1通利心脉 《素问·脉要精微论》曰“夫脉者,血之府也”“心主血脉”,心脉相连是人体气血精微运行的通道。《素问·痹论》曰“心痹者,脉不通”。多种病邪如气滞、痰浊、血瘀、寒凝等痹阻心脉,导致气血运行不畅,痹塞不通,不通则痛。其治疗以通为用,如《医学真传》云:“夫通则不痛,理也,但通之之法,各有不同。调气以和血,调血以和气,通也;下逆者使之上行,中结者使之旁达,亦通也;虚者助之使通,寒者温之使通,无非通之之法也。”心脉痹阻,故治标以通利心脉为主,又因其病理因素的不同,予以活血顺气、泄浊豁痰、辛温通阳之法。方芳等[9]认为“心阳不振”是CMVD的病因之本,“心脉痹阻”是CMVD的病机关键,并提出着重从痹论治CMVD。

2.2辛温通阳 寒性收引凝滞,即可遏制阳气,即所谓暴寒折阳,又可使血行瘀滞,发为本病。《素问·调经论》云:“寒气积于胸中而不泻,不泻则温气去,寒独留,则血凝泣,凝则脉不通。”《医学正传·胃脘痛》云:“有真心痛者,大寒触及心君。”素体阳虚,胸阳不足,阴寒之邪乘虚侵袭,寒凝气滞,痹阻胸阳,而成胸痹。《医门法律·中寒门》云:“胸痹心痛,然总因阳虚,故阴得乘之。”《类证治裁·胸痹》亦云:“胸痹,胸中阳微不运,久则阴乘阳位,而为痹结也。”故针对寒邪侵袭心脉,应用辛温通阳治法。

2.3泄浊豁痰 若饮食不节,如过食肥甘厚味,或嗜烟酒而成癖,以致脾胃损伤,运化失健,聚湿成痰,上犯心胸清旷之区,阻遏心阳,胸阳失展,气机不畅,痰阻血瘀,心脉痹阻,而成胸痹。故针对痰浊痹阻心脉,应采用泄浊豁痰的治法。党晓晶等[10]认为心脾气虚是CMVD的发病内因,而痰浊与瘀血是继发因素,因痰致瘀是基本病机,治疗上强调化痰为先为重,提出用温胆汤加减(半夏、竹茹、陈皮、枳实、茯苓、生姜、大枣、甘草)治疗,取其豁痰利气,畅达气机之功。方中半夏辛温,燥湿化痰,和胃止呕,为君药;臣以竹茹,取其甘而微寒,清热化痰,除烦止呕。半夏与竹茹相伍,一温一凉,化痰和胃,止呕除烦。陈皮辛苦温,理气行滞,燥湿化痰;枳实辛苦微寒,降气导滞,消痰除痞。陈皮与枳实相合,亦为一温一凉,理气化痰之力倍增。佐以茯苓,健脾渗湿,以杜生痰之源;煎加生姜、大枣调和脾胃,且生姜兼制半夏之毒性;甘草为使,调和诸药。全方不寒不燥,理气化痰以和胃,胃气和降则胆郁舒,痰浊得去则胆无邪扰。黄恺悦[11]通过运用益心通痹汤(黄芪、丹参、川芎、薤白)治疗气虚血瘀、痰浊阻滞型CMVD患者以达益气活血、豁痰宜痹之功,研究发现治疗后患者CFR较治疗前提高,且不良心血管事件降低,临床获益良多。方中黄芪益气活血兼能化痰祛痰;丹参活血凉血止痛;川芎活血行气,通络止痛;薤白通阳散结、行气宽胸。现代药理研究发现:黄芪可以改善心肌能量代谢,抑制心肌组织重构,从而保护心肌,并能促进血管生成[12-13];丹参能抗血小板聚集,抑制微血栓形成,促进一氧化氮生成并提高血流量,扩张血管,改善血液高凝状态,从而起到抗凝血作用[14];川芎可扩张冠状动脉,增加冠脉血流量并改善心肌缺血缺氧,抑制动脉粥样硬化及血小板聚集[15];薤白具有较强的抑制血小板聚集作用,并能改善缺血再灌注引起的心肌损伤[16]。另有王贤良等[17]研究发现,理气化痰活血方(北柴胡、枳壳、瓜蒌皮、薤白、茯苓、白术、陈皮、川芎、当归、丹参、延胡索、红花)能升高血清一氧化氮浓度,具有保护血管内皮功能的作用。

2.4活血顺气 寒主收引,可致血行瘀滞;饮食不调,脾胃损伤,聚湿成痰,阻遏心阳,导致气机不畅,痰阻血瘀;情志失调,忧思伤脾,脾失健运,津液不布,遂聚为痰,郁怒伤肝,肝失疏泄,肝郁气滞,甚则气郁化火,灼津成痰。无论是气滞或痰阻,都可导致血行失畅,脉络不利,而致气郁血瘀。因此各种病理因素,如寒邪内侵、饮食不节、情志失调等最终都可导致血行瘀阻或气郁血瘀,因此活血通络应贯穿治疗的始终。于子凯等[18]认为冠脉微血管内血小板黏附聚集等病理因素与“瘀血”类似,故将“瘀血阻络”概括为CMVD的中医病机,并提出其总体治疗原则为“活血化瘀、益气通络”。张广平等[19]认为情志不遂是本病的主要发病原因,而主要病机为气滞、痰浊、血瘀,并且气滞血瘀始终贯穿疾病始终,其运用血府逐瘀汤治疗CMVD患者,能够改善组织器官血流灌注,改善微循环障碍,并能抑制血小板聚集,改善血液流变性等。谢蓓莉等[20]认为CMVD的核心病机为痰瘀互结,其演变规律为早期兼寒邪而化,中期兼痰、瘀而化,后期兼正虚而化。

研究发现,通过运用益气、活血、通络的治法,能够改善CMVD患者的心脏微循环,提高患者血管内皮功能和CFR,从而缓解患者的心绞痛症状[21],其运用的活血通脉益心汤中黄芪、党参补中益气,生津养血作为君药;川芎活血行气止痛,丹参、红花活血通经止痛,茯苓利水渗湿,健脾安神,麦冬养阴生津,砂仁理气温中共为臣药;远志安神益智,祛痰开窍,郁金活血行气止痛,清心凉血共为佐药;甘草缓急止痛,并调和诸药,为使药。诸药合用益气养心、活血散瘀、通脉止痛。另有赵丹华等[22]通过运用心宝丸联合氯沙坦钾片治疗CMVD患者,发现经治疗后CMVD患者心绞痛症状明显缓解,且CFR较治疗前升高。其心宝丸中人参大补元气、复脉固脱;洋金花平喘止咳、解痉定痛;三七散瘀止血、消肿定痛;冰片、人工麝香、蟾酥开窍醒神;附子、肉桂补火助阳、散寒止痛;鹿茸壮肾阳、益精血,诸药合用气血同调,脉络通畅,心阳充沛,标本兼治。其主要成分作用机制可能与下面有关:①人参能有效促进细胞对葡萄糖的摄取与利用,加强糖酵解和有氧分解能力,增加心肌能量供应以及缺血心肌超氧化物歧化酶,抑制心肌乳酸含量及氧自由基的产生,降低心肌脂质过氧化物水平,从而发挥抗心肌缺血作用[23];②洋金花中的总生物碱能提高内源性超氧化物歧化酶活性,抑制心肌脂质过氧化物生成并能降低心肌组织丙二醛含量,减轻缺血心肌损伤,其东莨菪碱成分能够快速改善全身血管微循环[24];③冰片、蟾酥、三七能够增加心肌血流量,降低心肌耗氧量,从而改善微循环,缓解心肌缺血缺氧的状态[25-27];④肉桂中的肉桂酸能减少心肌缺血再灌注损伤,从而发挥保护心肌的作用,另外肉桂中的某些成分能抑制二磷酸腺苷诱导的血小板聚集[28];⑤附子水溶性生物碱对心脏具有保护作用,主要为降低心脏血压、改善心脏功能、心肌细胞能量代谢及心肌重构,并能抑制心肌氧化应激等[29]。

2.5温补阳气、益气养阴、滋阴补肾等 人体的生命活动均有赖于阳气的温煦、濡养,方能御邪、提高免疫力,防止疾病的发生,正如《黄帝内经》云:“正气存内,邪不可干,邪之所凑,其气必虚。”《素问·上古天真论》曰“女子五七,阳明脉衰,面始焦,发始堕”;“丈夫五八,肾气衰,发堕齿槁”,提出女子五七、男子五八,机体开始出现阳明脉衰及肾气衰。CMVD证候多见于中老年人,年过半百,脏气渐亏,精血渐衰,女性肝肾不足,功能失调,天癸化生乏源,目前多数学者认为天癸与调节生殖功能的神经内分泌激素相对应,而研究表明雌激素缺乏是CMVD患者发病的重要内分泌因素,因此CMVD患者常出现肾阴或肾阳不足。如肾阳虚衰,则不能鼓舞五脏之阳,可致心气不足或心阳不振,血脉失于温运,痹阻不畅,发为胸痹;如肾阴亏虚,则不能濡养五脏之阴,水不涵木,又不能上济于心,因而心肝火旺,心阴耗伤,心脉失于濡养,而致胸痹;心阴不足,心火燔炽,下及肾水,又可进一步损伤肾阴;心肾阳虚,阴寒痰饮乘于阳位,阻滞心脉。在本虚的基础上又因寒凝、血瘀、气滞、痰浊致胸阳失运,心脉痹阻,形成标实。因此其治本应予温补阳气、益气养阴、滋阴补肾等。郝阳等[30]认为“肝肾不足,功能失调”是CMVD的根本原因,而“精气不充、疏泄不利、藏血不及、络脉不和”是其重要的病理变化,即肾之精气不充,肝之疏泄不利、藏血不及,并进一步影响心之络脉致络脉不和,提出运用填补、疏利、调养、通和法来治疗此病。另有陈可冀院士提出“三通”即活血化瘀、芳香温通、通阳宣痹和“两补”即补益气血、补益脾肾来治疗冠心病心绞痛,尤其是用芳香温通法治疗CMVD。综上可看出CMVD与传统胸痹有所差别,气滞、痰浊、瘀血阻络为其基本病机,临床中以实证居多,因此治疗当以通络为主,佐以行气、化痰、补虚。

3 总结和展望

目前,诸多研究表明,冠状动脉微血管疾病患者存在冠状动脉血流储备受损的现象。以改善冠状动脉血流储备作为治疗靶点,运用中医药治疗CMVD取得了一定的效果,但是中医药的具体作用机制及有效成分研究甚少,尚缺乏大样本、随机对照、多中心研究进一步证实。在将来,仍需要更多的临床研究及基础实验数据来证实、揭示CMVD患者CFR受损的中医本质,从而阐明中医药治疗CMVD的机制。这将会是一个富有意义的研究方向,为中医药的辨证论治赋予客观化与规范化,更加丰富中医药的科学内涵。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。