从 “亢害承制”论桥本甲状腺炎的因机治要

贾思锋,谭 艳,谢 敏,赵 勇,左新河,

(1. 湖北中医药大学,湖北 武汉 430061;2. 湖北省中医院甲状腺疾病诊疗中心,湖北 武汉 430074)

桥本甲状腺炎是一种以甲状腺组织内淋巴细胞浸润及血清中高滴度甲状腺自身免疫抗体为特征的自身免疫性疾病,由Hakru Hashimoto教授首先报道而得名[1]。据涵盖我国31个流行城市的甲状腺疾病流行病学研究报道,抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb) 阳性人群占9.7%,甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性人群占10.19%[2],且发病率呈逐年上升的趋势[3],严重影响到了患者的身心健康。目前现代医学指南针对桥本甲状腺炎尚无有效的治疗方法,通常建议患者每半年或1年随访观察,若已出现甲状腺功能减退时才予以甲状腺素口服,并不能在疾病初期或进展期采取有效的防治措施[4]。《黄帝内经》云:“亢则害,承乃制,制乃生化,外列盛衰,害则败乱,生化大病。”“亢则害,承乃制”即为亢害承制论,亢有亢盛、亢进之义,承有制止、承袭之义。笔者认为中医学亢害承制论与现代医学桥本甲状腺炎的免疫系统失衡联系密切,本文基于中医学思维结合现代研究进展,探讨桥本甲状腺炎的病因病机及临床表现,以期为中医药临床辨治提供新思路。

1 亢害承制论源流

亢害承制论始现于《黄帝内经·素问·六微旨大论》,从五行生克制化的角度,揭示了六气相互承制的规律,即:“相火之下,水气承之;水位之下,土气承之……”六气之间的亢害承制,是自然界万物生长盛衰的内在机制,也是人体正常生理活动的必然需要。倘若有一气偏亢,必随之有一气制约,以防止亢而为害,递相制约从而维持事物的动态平衡,推动事物的前进和发展,诚如《素问玄机原病式·火类》所载:“夫五行之理,阴中有阳,阳中有阴……递相济养,是为和平。”唐代医家王冰最先运用亢害承制论诠释自然现象,言其“热盛水承,条蔓柔弱,凑润衍溢,水象可见……君火之位,大热不行,盖为阴精制承其下也。”将深奥的医理寓于四时正常现象之中,强调“承制”之理无处不在,大自然的生态平衡因“承制”而得以维持,对后世医家颇有启迪。金元医家刘完素在此基础上进一步阐发了亢害承制论与人体病机之间的关系,提出:“亢则害,承乃制,故病湿过极则为痉,反兼风化制之也……”强调医者需重视对表象的辨识,治病必求于本,不能被假象所迷惑而误治其兼化。除此之外,虞抟的“子来救母说”和李中梓的“虚则补其母”等观点均是亢害承制论的具体延伸,随着历代医家对亢害承制论内涵的论述、引申以及深化,使之从古代运气理论逐渐演变为中医理论体系中的基石,为进一步认识人体生理病理变化及指导临证遣方施治奠定了基础。

2 桥本甲状腺炎的免疫异常机制

桥本甲状腺炎作为发生于甲状腺内的器官特异性自身免疫性疾病[5],以自我免疫不耐受包括辅助性T细胞的激活和扩张、调节性T细胞的功能障碍、自身反应性B细胞的分化以及甲状腺自身抗体[TPOAb和(或)TgAb]产生为特征,导致组织炎症和损伤。从免疫异常机制角度分析桥本甲状腺炎炎症反应的发生发展,并试图中断其相关反应的关键靶点,对于延缓或减轻桥本甲状腺炎的发生有着重要的意义。

辅助性T细胞在桥本甲状腺炎中主要发挥了两个作用。其一是辅助型T细胞1(Th1)介导的细胞免疫反应,Th1细胞活化细胞毒性T淋巴细胞和巨噬细胞,巨噬细胞可直接作用于甲状腺引起滤泡上皮细胞的损害。其二是辅助型T细胞2(Th2)分泌的细胞因子对于B细胞的调节,刺激B细胞分化为浆细胞产生甲状腺自身抗体,引起甲状腺炎[6]。研究发现,桥本甲状腺炎甲状腺组织内浸润的淋巴细胞主要与Th1相关,甲状腺组织内见损伤的滤泡上皮细胞和凋亡的甲状腺细胞,最终诱发桥本甲状腺炎[7]。 T细胞分泌的白细胞介素(IL)-2、IL-4、IL-6和γ干扰素(IFN-γ)等多种细胞因子还会上调甲状腺细胞产生趋化因子,促进甲状腺细胞黏附分子的表达,与T细胞表面的LFA-1配体结合,使T细胞的毒性作用增加。

Th17细胞起源自Th,有着强力的致内分泌自身免疫疾病作用。桥本甲状腺炎患者外周血内IL-17(Th17 细胞的主要效应因子)和IL-23(与Th17 细胞的产生相关)水平升高[8],Th17细胞增加了局部的炎症,使得甲状腺细胞萎缩和纤维化。除此之外,Th17细胞还有抑制Treg细胞活性的作用[9]。

调节性T细胞占Th细胞的5%～10%,其表面表达的FOXP3编码了调节蛋白Scurfin,后者在抑制免疫系统过度反应方面有着重要的作用。研究表明,桥本甲状腺炎患者甲状腺内Treg细胞减少[10],且数量比例和TPOAb抗体滴度呈负相关。

3 “亢害承制”论与桥本甲状腺炎免疫异常机制

3.1病因病机 《素问·至真要大论》云:“天地之大纪,人神之通应也。”人与自然界是一个整体,机体内在环境的稳态平衡也离不开亢害承制规律的调控,承制不及,必导致所胜之行亢而为害,百病乃生。桥本甲状腺炎在中医学上归属于“瘿病”范畴,其发病即“承者失制,亢者为害”的过程。患者先天肾精不足,正气亏虚,“最虚之处,便是容邪之处”,邪气痹阻于内,最易招致情志、饮食、六淫等外邪侵袭,内外合邪而致病。总而言之,一为体质,二为诱因。因体质虚弱,故“承者失制”,加之诱因相合,从而“亢者为害”。

3.1.1体质虚弱,承者失制 桥本甲状腺炎的发生与体质密不可分。《素问·金匮真言论》曰:“夫精者,生之本也。”肾主藏精,司生长发育与脏腑气化,但桥本甲状腺炎患者多先天肾精不足,正气亏虚[11],体质因素决定了桥本甲状腺炎患者失“制”,较常人更易患甲状腺疾病。诚如《柳州医话》言“禀乎母气者尤多”,桥本甲状腺炎的发病多呈现家族聚集性,基因的易感性、多态性等均对桥本甲状腺炎的发病有着重要作用。最近的一项荟萃分析显示细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4基因 A49G 多态性可以增加桥本甲状腺炎的风险,OR=1.48和1.27[12]。我国学者的研究显示IL17F的vs763780的多态性可能影响桥本甲状腺炎的易感性[13]。控制免疫的易感基因的异常导致了必然发生的“亢”,即基因产物递呈抗原,与甲状腺组织中的T细胞受体结合,活化T细胞,从而产生大量细胞因子,并刺激B细胞产生甲状腺自身抗体,引发桥本甲状腺炎病变为“害”。正常生理状态下,免疫系统可以清除外来抗原,同时保持对自身抗原的耐受,即针对自身抗原的淋巴细胞受到破坏或抑制,此乃亢而有制,可除气化逆乱之患。易感基因的异常即承者失制,对抗原递呈过程、调节性T细胞、辅助T细胞等的抑制作用减弱,邪气恣横,正气耗散。若已知家族内聚集性发病,存在易感基因时,应未病而先防,积极进行健康检查,并运用“益气温阳”等法纠正“体质”之偏,增强人体正气;已病而防变,在中医辨证论治的指导下及早进行干预,维持甲状腺功能稳定,以减缓其“害”。

3.1.2诱因相合,亢者为害

3.1.2.1五志过极 《诸病源候论·瘿候》云:“瘿者由忧恚气结所生。”现今社会生活竞争激烈,加重了人们的精神心理压力,喜怒不节,忧思过度,诱发本病。若情志不遂,肝气失于调达,气郁进而影响津血运行;劳思伤脾,而肝气郁结又克伐脾土,脾脏愈虚,水湿运化不及,痰浊乃生,痰凝、瘀血壅结颈前则见瘿肿。有学者研究发现,桥本甲状腺炎小鼠额叶内星形胶质细胞核变大,胞浆内细胞器含有功能活跃的高尔基体、大量的线粒体及内质网,影响与炎症密切相关的5-HT信号通路,表明神经炎症可能与桥本甲状腺炎情绪异常的神经调控相关[14]。现代医学认为有致其病变的物质但尚处于量变的过程中称之为“盛”,当量变产生质变形成真正的病灶即为“害”,此时由“盛”转“亢”。综上,在此环节中,津血和痰浊为“盛”,额叶内星形胶质细胞核变大,细胞器内活跃的高尔基体,大量的线粒体及内质网为“亢”,因“亢”而出现的炎症反应、痰瘀滞络属“害”。此时应进行抗抑郁、抗焦虑、抗炎或疏肝健脾、活血化痰之法以“制”之,减缓其“害”。

3.1.2.2饮食不节 隋代巢元方曾言:“诸山黑土中出泉流者,不可久居,常食令人作瘿病。”可见瘿病的发生与水土饮食相关。现代社会生活条件优越,人们偏嗜肥甘厚味,饮食物的消化又依赖于脾土,膏脂过多,脾土运化不及存积于体内而成痰湿,痰湿进一步阻滞气血,瘀滞而成病;更甚者伤及脾脏,水谷精微吸收转输不及,后天气血生化乏源,脏腑肢骸不得养,进而导致本病发生。除此之外,碘元素对甲状腺的影响已广为周知,有学者研究发现碘超足量地区的碘营养缺乏人群呈现出较高的自身免疫性甲状腺疾病患病率[15],另有学者证实高浓度碘化物刺激甲状腺滤泡细胞的体外模型培养中产生了趋化因子配体(CXCL)2、CXCL8和CXCL14,趋化因子和细胞间黏附分子-1会吸引免疫活性细胞进入甲状腺,致使甲状腺损伤[16],可见缺碘或高碘均可能促使桥本甲状腺炎的发病。

综上,痰湿的产生为“盛”,日积月累,痰湿生成愈多,脾脏虚弱,承制不及,终致痰瘀交阻而“亢”,引发甲状腺肿大或甲状腺结节。《类经图翼》言:“盖造化之机,不可无生,亦不可无制,无生则发育无由,无制则亢而为害。”碘摄入量不足即“无亢”,没有亢就没有事物的生成和发展,而碘摄入量过多即“无制”,没有制就不能维持事物间的正常协调关系,因而缺碘或高碘均可能促使甲状腺发生病变。这提示我们在“制”其“亢”时,应嘱患者适碘饮食,少食肥甘之物,扶助机体“制”的功能。同时在已出现痰瘀与炎症等病理产物时,以活血化瘀、行气通络的中药或抗炎、免疫调节等西药阻断病传途径,防微杜渐,以求减缓乃至逆转桥本甲状腺炎病程。

3.1.2.3六淫侵袭 《外科真诠》云:“瘿瘤多外因六邪,营卫气血凝郁……”桥本甲状腺炎的发病与六淫侵袭也有一定的关系,而又与“风邪”联系最为紧密。桥本甲状腺炎患者先天肾精不足,正气亏虚,风邪乘虚而入,上先受之,风热之邪积热上壅,风湿之邪久聚成痰,聚于颈前导致痰凝血瘀而成瘿[17]。研究发现,风邪致病与炎症细胞因子之间具有极为密切的关系,其中相关性最高的为肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6、和白细胞介素1β[18]。TNF-α可以刺激甲状腺细胞分泌CXCL-10,放大反馈环,进而保持自身免疫炎症的状态。CXCL-10的高水平存在于桥本甲状腺炎伴严重单核细胞浸润及甲减的患者[19],是Th1自身免疫反应的一个标志[20]。IL-6通过诱导B细胞分化和产生抗体、 T细胞活化增殖引发机体免疫炎症反应[18]。IL-1β也能通过诱导多种促炎细胞因子和黏附分子、趋化因子的表达引发桥本甲状腺炎。在此环节中,风邪所致的炎症细胞因子水平升高,引发机体出现免疫炎症反应为现代医学视角下的“亢”,风邪挟热、挟湿上犯颈前形成的痰凝血瘀为中医视角下的“亢”,此二亢为不同视角的同一产物。此时应用抗炎、抗免疫等作用的西药,或在中医学疏风清热的基础上加用活血化痰之药物以制之。

3.2临床表现 桥本甲状腺炎临床表现复杂多样,据病程的转归主要分为3个阶段:甲状腺功能正常期、甲状腺功能亢进期(桥本甲亢期)、甲状腺功能减退期(桥本甲减期)[21]。纵观桥本甲状腺炎病程,甲状腺功能正常期尚处于“盛”的阶段。先天禀赋不足,加之肝气郁结,气滞、痰凝、血瘀三者逐渐交阻于颈前,始动因素形成,此时患者多无明显症状,仅在体检时超声检查发现甲状腺质地不均,弥漫性肿大或实验室检查提示TGAb、TPOAb抗体滴度增高。随着病情发展,肝木升发太过,疏泄失司,可致肝阳过亢,甚或引起心火亢盛,表现为机体代谢亢进,产生心悸、手抖、易怒、烦热、多食易饥等症,即桥本甲亢期。此时处于“亢”的阶段,虽已有甲亢的临床症状,但病程较短,多为一过性。若肝木疏泄不及,可致脾阳虚弱,甚或引起脾肾两虚,表现为机体代谢减低,产生乏力、易疲劳、精神不振、四肢肿胀等症,即桥本甲减期。此期临床最为常见,也是桥本甲状腺炎的最终转归,我们认为桥本甲减期是“害”的病理表现。故病变的发生基于禀赋不足而易感,“承”不及;病变发展多缘由肝阳过亢,引动心火,“亢”无制;病变终局多累及脾肾,“害”乃现。而在整个疾病过程中,痰浊、瘀血等病理产物作为“盛”的理论承载实质贯穿全局。

3.3论治 中医学认为本病病机以正气不足,痰浊瘀血胶结于颈前为主。正气不足导致“制”不及,“盛”即痰湿瘀血等病理产物的增多,“盛”日积月累壅于颈前发病而为“害”。在现代医学的角度下思考,我们以炎症因子的升高为“盛”,机体的自我免疫不耐受为“亢”,组织炎症和损伤的出现为“害”。在中医学理论的基础上以扶“制”抑“害”为关键突破口,运用中医药控制炎症因子、调节免疫机制无疑可以起到不错的治疗效果。本课题组开展中医药防治桥本甲状腺炎的系列研究多年,在全国名中医陈如泉教授经验方的基础上形成了以芪箭消瘿方加减为主的临床诊疗方案,并进行了一系列实验研究与临床研究。芪箭消瘿方主方含黄芪30 g、白(赤)芍15 g、鬼箭羽20 g、穿山龙20 g,方中重用黄芪以益气扶正,白芍柔肝敛阴或用赤芍散邪行血,佐以鬼箭羽行气活血,穿山龙化瘀之余又兼化痰,全方共奏益气扶正、活血化痰之效[22]。芪箭消瘿方可使机体正气充足,维持“制”的存在,同时祛除痰浊、瘀血等病理产物,减轻“害”的程度。

拆方来看,单味中药或其有效部位的实验研究也证实了运用亢害承制理论治疗桥本甲状腺炎的可行性。黄芪作为经典的补气健脾之药,具有对免疫调节的双向作用[23],网络药理学研究发现黄芪以IL-6、TP53、JUN等为核心靶点,通过调节AGE-RAGE信号通路、HIF-1信号通路、Toll样受体信号通路等发挥治疗作用[24]。穿山龙、鬼箭羽是常用的活血化瘀之药,对免疫介导的疾病有着较好的疗效,研究发现穿山龙可以通过调节Th1/Th2[25]、Th17/Treg[26]失衡状态,改善桥本甲状腺炎的免疫炎性反应,鬼箭羽醇提物可以降低血清中炎症细胞因子,有抗炎和抗氧化作用[27]。白芍有柔肝止痛、养血敛阴之效,其主要成分白芍总苷对自身免疫性甲状腺炎大鼠的甲状腺组织炎性反应有减轻作用,还能够干预甲状腺细胞凋亡、介导Th1/Th2免疫偏移途径[28],改善免疫失调状态[29]。

本课题应用芪箭消瘿方以抑“害”的实验研究也取得了一定的进展。将芪箭消瘿方作用于Alt大鼠,发现大鼠的TSH、TGAb、TPOAb表达水平降低,甲状腺免疫失衡状态较前好转,其机制可能与调节Treg细胞、抑制B淋巴细胞活化和上调IL-10的表达相关[30]。除此之外,芪箭消瘿方还调控了TLR4/My D88/NF-κB信号通路,改善甲状腺滤泡结构的炎症损伤,发挥对甲状腺的保护作用[31]。同时,芪箭消瘿方对自身免疫性甲状腺炎小鼠的细胞因子释放有调控作用[32],可以降低甲状腺表皮生长因子受体的高表达[33],促进细胞凋亡[34],减轻组织形态及超微结构的病理改变[35],改善小鼠的自身免疫紊乱,以发挥其治疗作用。

4 总结与展望

综上,中医亢害承制论与桥本甲状腺炎的免疫异常机制存在一定的关联,基于亢害承制论较好地阐明了桥本甲状腺炎的中医学病因病机与现代医学免疫异常之间的联系。基于此理论,本病在治疗方面以扶“制”抑“害”为关键突破口,联系中医学 “未病先防”的思想,在先天禀赋不足或家族内存在易感基因的情况下定期进行相关体检,并可运用“益气温阳”等法纠正“体质”之偏,维护机体正气充足,同时从调节情志、规律合理饮食、抵御外邪等方面祛除诱因,减少痰浊、瘀血等病理产物的产生,防“盛”转为“亢”。在“已病防变”理论的指导下,若西医学检查血清已出现高滴度甲状腺自身免疫抗体,此时可运用中医辨证论治,及早进行干预,维持甲状腺功能稳定,防止进一步发展为甲亢或甲减,“制”“盛”以解其“亢”“害”,或减轻“亢”“害”之度。在用药方面,芪箭消瘿方具有益气扶正、活血化痰的作用,可维持“制”的存在,减轻“害”的程度,本课题组的前期研究也表明芪箭消瘿方在身免疫性甲状腺炎小鼠中可以发挥抗炎、抗免疫调节的治疗作用,进一步证实了中医学亢害承制论与现代医学桥本甲状腺炎的免疫系统失衡之间的联系,为临床治疗桥本甲状腺炎提供了理论基础以及用药参考。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。