子宫内膜未分化/去分化癌诊治的中国专家共识（2022年版）△

中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组，中国医院协会妇产医院分会妇科肿瘤专业学组，中国优生科学协会肿瘤生殖学分会

子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）是最常见的妇科恶性肿瘤之一，据2020年国家癌症中心数据统计，其发病率为10.54/10万，居中国女性生殖系统恶性肿瘤第二位[1]。2013年癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）提出新的EC分子分型策略，对临床实践产生深远影响，但未涉及子宫内膜未分化/去分化癌（undifferentiated/dedifferentiated endometrial carcinoma，UEC/DEC）[2]。MD Anderson癌症中心的一项回顾性研究发现，高/中分化（G1/G2级）低级别子宫内膜样癌（lowgrade endometrial carcinoma，LGEC）占EC的70%，低分化（G3级）高级别子宫内膜样癌（high-grade endometrial carcinoma，HGEC）占1%，非子宫内膜样癌占29%，其中子宫内膜浆液性癌、子宫内膜透明细胞癌和UEC分别占13%、7%、9%[3]，UEC的发病率高于子宫内膜透明细胞癌，必须引起高度重视，这也是本共识制定的出发点。

2020年世界卫生组织（WHO）第5版女性生殖系统肿瘤分类，将UEC纳入子宫内膜上皮肿瘤和前驱病变的分类命名中[目录及疾病编码（未分化癌，NOS：8020/3）][4]。UEC是一种实体肿瘤，没有特异性上皮分化的形态学证据，侵袭性强，确诊时多为晚期，多对化疗不敏感。DEC由LGEC与UEC成分组成，两种完全不同的肿瘤形态合并存在，且每种成分至少占肿瘤体积的10%[5]。在临床实践中，DEC尚未得到广泛、充分的认识，其未分化成分易被误认为是HGEC的实性区域，但DEC的预后较HGEC更差[6]。此外，UEC/DEC具有与EC不同的遗传特征，大多数EC是雌激素依赖型肿瘤，雌激素受体（estrogen receptor，ER）/孕激素受体（progesterone receptor，PR）表达阳性，对内分泌治疗有反应，而UEC/DEC少有ER/PR的表达，肿瘤发生机制具有明显的特征，如存在高度微卫星不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）/错配修复（mismatch repair，MMR）蛋白[7-8]和交换型转换缺陷/蔗糖不发酵（switching conversion defect/sucrose non-fermentation，SWI/SNF）染色质重塑复合物（chromosome remodeling complexe，CRC）核心组分的基因组失活等[9-10]。

鉴于UEC/DEC存在组织病理学、基因生物学的较明显异质性以及治疗困难等特殊性，且目前国内外缺乏独立的临床指南、共识及前瞻性临床试验，中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组、中国医院协会妇产医院分会妇科肿瘤专业学组、中国优生科学协会肿瘤生殖学分会通过全面检索国内外相关文献，按照推荐分级的评估、指定与评价（grading of recommendation assessment,development and evaluation，GRADE）标准评估证据质量和推荐强度（表1），制定本共识，旨在总结既往有关报道及研究成果，以期为UEC/DEC的诊断和治疗提供有益的借鉴。

表1 GRADE证据质量标准及推荐强度

1 组织病理学及免疫组化特征

1.1 组织病理学特征

UEC组织病理学特征是由小至中等的单一形态未分化细胞构成，呈弥漫性片状排列，无特殊结构及腺样分化，也可由大小不等的多形性细胞构成，细胞异型性明显，细胞核增大，染色质增粗，有丝分裂活跃，可伴有明显突出的嗜碱性核仁[11-12]。大约40%的UEC中能识别出LGEC，分化的子宫内膜样癌成分位于内膜浅层紧邻子宫腔，UEC成分位于子宫内膜深层和子宫肌壁深部，两种成分有明显的界限[13]。

DEC的诊断主要依赖术后完整的组织病理学检查结果，鉴于组织形态缺乏特异性，容易误诊为HGEC、神经内分泌癌、癌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤、未分化肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和浆细胞瘤等。

1.2 免疫组化特征

UEC免疫组化通常为细胞角蛋白（cytokeratin，CK）、上皮细胞膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）等上皮标志物表达，其中CK18是较常见的阳性表达角蛋白，波形蛋白（vimentin）呈弥漫性阳性表达；神经内分泌标志物多为局灶性阳性；细胞黏附分子（如E-cadherin、claudin-4）和米勒管起源的肿瘤特异性标志物[如配对框8（paired box 8，PAX8）、ER、PR]多表达缺失，60%～92%的UEC组织中PAX8表达缺失，几乎全部UEC组织中ER和PR为阴性表达[14]。推荐联合PAX8、E-cadherin、CK和EMA免疫组化染色鉴别UEC和HGEC。

推荐意见：UEC组织学上由未分化或多形性细胞构成，无特殊结构及腺样分化，约40%的UEC合并LGEC；DEC组织形态缺乏特异性，容易误诊为HGEC等其他病理类型；免疫组化常为上皮标志物阳性表达，联合检测PAX8、E-cadherin、CK和EMA有助于UEC和HGEC的鉴别诊断。（证据分级：中；推荐强度：强）

2 分子生物学特征

2.1 UEC/DEC的TCGA分子分型特征

TCGA将EC分子分型分为4个亚型，即DNA多聚酶E（polymerase E，POLE）超突变型、微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）型、低拷贝型/p53野生型和高拷贝型/p53突变型，而TCGA分子分型涉及的病理类型中并不包括UEC/DEC，关于TCGA分子分型是否同样适用于UEC/DEC，目前仍在探索中。一项关于UEC/DEC的TCGA分型的系统评价结果显示，POLE超突变型、MSI型、低拷贝型和高拷贝型分别占12.4%、44.0%、25.0%和18.6%[15]，MSI型是UEC/DEC最常见的TCGA亚型，错配修复缺陷（different mismatch repair，dMMR）发生率和POLE突变率也均高于子宫内膜样癌[16-18]。鉴于大多数UEC/DEC属于MSI和POLE突变型，预示可能获益于免疫治疗[19]。

2.2 SWI/SNF复合物

CRC能使染色体构象发生改变，在基因转录、重组、DNA复制和修复中发挥重要作用，SWI/SNF复合物是研究较多的CRC之一，该复合物失活常表现为Brahma-相关基因1（Brahma-related gene 1，BRG1）亚基、整合酶相互作用子1（integrase interactor 1，INI1）亚基或AT丰富结合域1A/AT丰富结合域1B（AT-rich interaction domain 1A/AT-rich interaction domain 1B，ARID1A/ARID1B）共失活。SWI/SNF复合物亚基失活与恶性横纹肌瘤、非典型横纹肌样畸胎瘤、上皮样肉瘤以及卵巢高钙血症型小细胞癌发生有关。据相关研究统计，约2/3的DEC和1/2的UEC存在SWI/SNF复合物失活性突变[11,20-23]。BRG1蛋白[由SWI/SNF相关，基质相关，染色质肌动蛋白依赖调节因子亚家族a成员4（SWI/SNF related,matrix associated,actin dependent regulator of chromatin,subfamily a,member 4，SMARCA4）编码]和INI1蛋白[由SWI/SNF相关，基质相关，染色质肌动蛋白依赖调节因子亚家族b成员1（SWI/SNF related,matrix associated,actin dependent regulator of chromatin,subfamily b,member 1，SMARCB1）编码]是SWI-SNF复合物的重要亚基，SMARCA4或SMARCB1的失活突变导致BRG1或INI1表达缺失。有研究显示，50%～68%的DEC存在SMARCA4和SMARCB1缺陷[24]，且SWI/SNF缺陷病例的预后劣于SWI/SNF完整病例（P=0.010），这与患者年龄和分期无显著相关性[25]。ARID1A和ARID1B是BRG1/BRM相关因子复合物，ARID1A是SWI/SNF亚家族复合物构成的非催化亚基之一，具有与DNA或蛋白质结合的能力。ARID1A和ARID1B共失活是BRG1或INI1的替代机制，导致UEC的发生[26]。ARID1A基因位于1号染色体1p35.3，是肿瘤突变频率最高的SWI/SNF基因，近40%的EC存在ARID1A突变[27-28]，通过干扰DNA损伤反应和细胞周期通路触发肿瘤发生[29]。还有一些研究表明，ARID1A缺失与磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚单位α（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）的激活和磷酸酶张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）表达缺陷有关，后两者激活磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称 AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）细胞周期通路[30-33]。75%的ARID1A/ARID1B共缺陷的DEC是合并有dMMR的EC。

2.3 MMR蛋白缺失

已知的MMR蛋白主要包括mutL同源物1（mutL homolog 1，MLH1）、mutS同源物2（mutS homolog 2，MSH2）、mutS同源物 6（mutS homolog 6，MSH6）和减数分裂后分离蛋白2（post-meiotic segregation 2，PMS2）。MMR蛋白缺失与所有类型EC的不良临床结局显著相关，HGEC、淋巴血管间隙浸润（lymphovascular space invasion，LVSI）也与遗传性MMR蛋白缺失或突变有关[34]。有荟萃分析发现，44%的UEC/DEC病例会有MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）缺失[35]，其他不同的研究结果显示，dMMR发生率为46.2%～73.3%[36-37]。

2.4 程序性死亡受体配体 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD 1LG 1，也称PD-L 1）

程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）及其配体PD-L1被称为免疫检查点抑制剂的重要生物标志物，目前已开展大量PD-1抑制剂在多种肿瘤中的应用研究并获批用于临床治疗。一项包含833例样本的大型队列研究显示，高危EC（包括7例UEC/DEC）的PD-L1阳性率为45%[综合阳性分数（combined positive score，CPS）＞1][38]。Sloan等[39]发现，具有dMMR患者的PD-L1阳性率为100%，而错配修复完整（proficient mismatch repair，pMMR）患者的 PD-L1阳性率为66%；UEC/DEC患者dMMR与PD-L1表达相关（P=0.026）。一项来自Jordan癌症中心对17例UEC/DEC患者的分析表明，pMMR与PD-L1无相关性，PD-L1阳性表达率为66.7%（10/15），表明UEC/DEC患者可能从免疫检查点抑制剂中获益[40]。有文献报道1例DEC患者，经派姆单抗挽救治疗，无进展生存期达15个月[41]。

2.5 分子遗传异质性

Rosa-Rosa等[42]在18例UEC/DEC样本中进行外显子组测序，结果显示，MSI超突变占44%（8/18），POLE突变占11%（2/18），PTEN突变占28%（5/18），肿瘤蛋白 53（tumor protein 53，TP53）突变占 11%（2/18），有1例未分类病例。该数据中2例POLE突变型中1例合并TP53突变。另一份测序分析发现，UEC/DEC存在体细胞突变，包括PIK3CA（50%）、连环蛋白1（catenin beta 1，CTNNB1）（30%）、TP53（30%）、F框及WD重复结构域蛋白7（F-boxandWD repeatdomaincontaining7，FBXW7）（20%）和蛋白磷酸酶2支架亚单位α（protein phosphatase 2 scaffold subunit alpha，PPP2R1A）（20%）[43]。说明UEC/DEC存在较明显的分子遗传异质性。

推荐意见：UEC/DEC存在较明显的分子遗传异质性，大多数UEC/DEC属于MSI和POLE超突变型，SWI/SNF复合物基因突变与UEC/DEC的发生有关，半数以上UEC/DEC患者存在dMMR，dMMR与PD-L1表达相关。（证据分级：中；推荐强度：强）

3 诊断与分期

3.1 症状与体征

UEC/DEC发病年龄多为50～59岁，UEC发病年龄相对年轻，占40岁以下EC患者的7%[44]。UEC/DEC临床表现无明显特异性，最常见的临床表现是异常子宫出血或异常分泌物以及下腹痛，绝经患者表现为绝经后出血，部分患者的危险因素与EC相似，包括高血压、糖尿病和肥胖等[45]。早期UEC/DEC患者行妇科检查通常无异常，晚期患者子宫可增大，如合并宫腔积脓可有压痛症状，宫腔内肿瘤组织过大或病变累及宫颈时，可有肿瘤组织自宫颈管内脱出。

3.2 辅助检查方法

3.2.1 影像学评估 超声检查是最常用的辅助检查手段，可初步评估子宫体大小、内膜厚度、肌层是否有浸润、附件有无占位等，经阴道彩超检查准确度更高。部分UEC/DEC超声检查内膜并无增厚，或呈息肉样改变，易漏诊或误诊为子宫内膜息肉[46]。来自日本的一项回顾性研究评估了UEC/DEC的MRI表现，根据肿瘤发展形状将肿瘤初步分为两种类型：肿块形成型和弥漫性肌层型（常无子宫内膜增厚），但是这些特征与其他EC或癌肉瘤没有明显区别[47]。但增强MRI评估肌层浸润、宫颈受累、淋巴结转移等特征的灵敏度和特异度均较高[48-49]。因此，当通过诊断性刮宫或宫腔镜下活检确诊或高度怀疑为UEC/DEC时，可行盆腔增强MRI、增强CT或正电子发射计算机断层显像（position emission tomography，PET）/CT检查，主要目的是进一步协助诊断及排除远处转移。

3.2.2 肿瘤标志物 目前，尚无特异敏感的肿瘤标志物可用于UEC/DEC辅助诊断。晚期或发生淋巴结转移的UEC/DEC患者，糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、鳞状细胞癌相关抗原（squamous cancinoma-associated antigen，SCC-Ag）均可能会升高，糖类抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）和糖类抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）可正常[46]，若肿瘤内并存滋养细胞成分时，还可检测出人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）和甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）升高[50]。

3.2.3 子宫内膜活检 结合症状体征和辅助检查，当高度怀疑子宫内膜病变时，推荐行诊断性刮宫或宫腔镜下定点活检，获取内膜组织进行病理学诊断。UEC组织病理学缺乏特异性上皮分化的形态学证据，易与神经内分泌癌、癌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤、未分化肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和浆细胞瘤等其他病理类型混淆；此外，DEC通常并存LGEC与UEC两种完全不同的肿瘤成分，而UEC成分常位于子宫内膜深层和子宫肌壁深部，诊断性刮宫获取的浅表内膜组织很难见到UEC成分，故绝大部分UEC/DEC极易出现术前漏诊、误诊[51]。建议结合影像学检查，必要时进行宫腔镜下定点活检。

3.3 诊断依据

由于临床上缺乏特异性症状、体征、影像学特征及肿瘤标志物，故即使行诊断性刮宫或宫腔镜下活检，UEC/DEC术前确诊率仍较低。确诊多通过手术切除后的完整标本，经组织病理学结合免疫组化检测，或基因生物学分析，与HGEC、神经内分泌癌、癌肉瘤、子宫内膜肉瘤及其他少见病理类型肿瘤鉴别后方可证实。

3.4 分期

UEC/DEC分期遵循2009年国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）EC手术病理分期标准，详见表2。

表2 EC手术病理分期标准（FIGO，2009年）

推荐意见：UEC组织病理学缺乏特异性上皮分化，易与其他病理类型混淆，DEC经单纯诊断性刮宫难以见到UEC成分，且两者均无特异敏感肿瘤标志物，故UEC/DEC存在术前病理诊断困难、易漏诊或误诊现象；分期采用FIGO分期标准，影像学和病理学证据参与肿瘤分期，影像学评估推荐选择经阴道超声，必要时可选择增强MRI、增强CT或PET/CT等手段进一步评估。（证据分级：中；推荐强度：强）

4 初始治疗

4.1 手术治疗

由于UEC/DEC的罕见性、特殊性及侵袭性，目前无论分期如何，均不推荐进行保留生育能力的治疗。临床分期是影响患者预后的重要因素，有研究显示，每个分期的进展都会使5年生存率下降15%～20%，辅助治疗与不同分期和不同预后患者的生存率提高有关[7,52]。目前的治疗经验是基于小型回顾性研究，以手术切除、传统化疗和放疗为主。2022年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南及2021年欧洲肿瘤医学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）-欧洲妇科肿瘤学会（European Society of Gynaecological Oncology，ESGO）-欧洲放射治疗和肿瘤学学会（European Society for Radiotherapy and Oncology，ESTRO）指南均建议适合手术的早期病例（FIGO分期为Ⅰ～Ⅱ期）应进行全面分期手术，包括全子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术、系统性淋巴结切除术，建议同时行大网膜切除术。一项回顾性观察性队列研究显示，腹腔积液细胞学阳性可在Ⅰ期非子宫内膜样癌（包括UEC/DEC）中普遍存在，且是Ⅰ期非子宫内膜样癌患者生存率降低的危险因素[53]。关于是否行系统性淋巴结切除以及切除范围，目前国际各指南推荐意见也尚有争议，对于存在深肌层浸润、高级别癌等高危因素患者，NCCN指南及ESMO-ESGO-ESTRO共识均推荐系统切除腹主动脉旁淋巴结达肾血管水平，而FIGO指南仅推荐对高危患者进行腹主动脉旁淋巴结取样。丹麦的一项回顾性研究显示，只有少数高危患者因淋巴结清扫从Ⅰ期上升到Ⅲ期，而这些患者总生存率较高，考虑可能是由于正确识别临床分期和术后给予辅助治疗有关，但并未证明癌症特异性生存率、无进展生存率或复发模式有显著变化[54]。前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）检测的准确性已在低风险EC患者中得到验证，但其在早期、高风险EC中应用的安全性及准确性仍在探究中。一项回顾性研究及纳入16项前瞻性研究的系统评价显示，SLN检测的灵敏度及阴性预测值均较高，提示SLN示踪技术是包括UEC/DEC在内的高危EC系统性淋巴结切除术的可替代方案[55-56]。而对于包括UEC在内的高危人群，行微创手术或开放手术，在肿瘤学结果上没有差异[57]。

晚期可以进行手术的患者（FIGO分期为Ⅲ～Ⅳ期）行肿瘤细胞减灭术，参照卵巢恶性肿瘤的手术范围，应尽可能达到R0切除[58]。对于术前评估不能切除的病灶，需经多学科会诊，可考虑先行体外放疗（external beam radiotherapy，EBRT）或宫腔内近距离治疗，或手术切除前的新辅助化疗。由于UEC/DEC典型病理成分通常位于高分化成分的深处，存在术前诊断性刮宫病理诊断困难、易漏诊或误诊等，进而导致病情低估而手术范围不足，影响后续规范的辅助治疗。如手术治疗后通过病理检查诊断为UEC/DEC，而手术分期不完整者，通常在影像学评估后进行手术再分期，包括淋巴结清扫术。目前尚无证据支持依据分子分型检测结果选择手术范围，大多数UEC/DEC为MSI和POLE突变型，预示可能获益于术后的免疫治疗。

推荐意见：早期UEC/DEC推荐行全面分期手术，SLN示踪技术是系统性淋巴结切除术的可替代方案（证据分级：低；推荐强度：强）。晚期患者推荐行尽可能达到R0切除的肿瘤细胞减灭术（证据分级：低；推荐强度：强）。

4.2 术后辅助治疗

目前将UEC/DEC归类为Ⅱ型EC，预后明显差于Ⅰ型EC，因此即使是早期患者，术后也应补充治疗，但术后传统的化疗和放疗在不同的研究及个体中预后差异较大。加拿大的一项回顾性研究，是目前关于UEC/DEC样本量最大的单一机构研究，共回顾性分析52例患者的临床及病理资料，2例患者接受卡铂/多柔比星治疗，61%的患者接受卡铂/紫杉醇方案化疗，56%的患者接受放疗。约66%的患者伴有LVSI，在接受阴道近距离放疗的5例患者中，无一例患者复发，在23例接受EBRT的患者中，1例（4%）阴道复发，2例（9%）淋巴结复发，24例未接受放疗的患者中，8例（33%）阴道复发，1例（4%）淋巴结复发。Ⅰ/Ⅱ期患者的5年无病生存率可达80%（95%CI：71%～89%），随着分期增加，5年无病生存率随之下降。多因素分析结果显示，临床分期早、化疗和辅助放疗与无病生存期延长独立相关，但并不改善总生存期。另外，该研究发现，70%的患者出现MMR异常，因此建议对UEC/DEC患者常规进行MMR检测[37]。其他化疗方案对预后影响的相关数据限于个案报道，尚需更多样本量的研究进行证实。目前，结合2022年NCCN指南建议及目前已发布的相关文献资料[59-62]，本共识推荐ⅠA期患者术后给予经典紫杉醇和卡铂联合3周化疗方案，共3～6个周期；ⅠA期合并LVSI患者，辅助化疗的同时给予近距离放疗；≥ⅠB期患者，建议盆腔外照射放疗+近距离放疗+化疗，对于盆腔或主动脉旁淋巴结阳性患者，应扩大放疗范围。

4.3 靶向治疗与免疫治疗

UEC/DEC具有侵袭性强、易漏诊误诊、确诊多为晚期、对放化疗不敏感、初始治疗后易复发以及预后不良等特点，鼓励患者参加临床试验。UEC/DEC与Ⅰ型EC不同，很少有ER/PR阳性表达，故内分泌治疗反应率较低，而约半数的UEC/DEC患者存在dMMR和PD-L1表达，免疫疗法可供选择，可联合评估PD-L1在肿瘤细胞和/或免疫细胞中的CPS评估免疫疗法获益程度，针对SWI/SNF复合物的靶向治疗可能成为UEC/DEC的潜在治疗方向。

基于UEC/DEC的真实世界研究或大型数据库资料，推荐dMMR和PD-L1表达患者使用免疫检查点抑制剂。KYENOTE-158泛瘤种试验中，派姆单抗单药治疗胃癌、胆管癌、胰腺癌、小肠癌、卵巢癌、EC等不同瘤种MSI-H/dMMR患者，最佳缓解率（57.1%）及最长无进展生存期（25.7个月）均为EC（49例，21%）患者[63]。在KEYNOTE-146中，派姆单抗联合Lenvatinib显示出有效的抗肿瘤作用，其中包括1例UEC/DEC患者[64]。2021年美国妇科肿瘤学会（Society of Gynecologic Oncology，SGO）会议上发表的Ⅲ期试验KEYNOTE-775进一步验证了此结论[65]。抗PD-1抗体多塔利单抗（dostarlimab，TSR-042）的Ⅰ期临床试验中，dMMR的EC患者的客观缓解率为42%[66]。此外，dMMR的EC患者对辅助治疗的应答率较高，提示具有较好的生存预后[67]。以上研究可能为制订UEC/DEC的精准医学方案提供新的启示。

SWI/SNF复合物亚基的失活是肿瘤形成和演进的重要分子事件，存在于约半数UEC/DEC患者中，具有该特征还提示侵袭性生物学行为和不良预后，可尝试相关的特异性靶向药物。一项回顾性研究比较了56例SWI/SNF缺陷型和26例SWI/SNF完整型UEC/DEC患者的临床资料，结果显示，SWI/SNF缺陷型患者的预后明显较差，Ⅰ+Ⅱ期SWI/SNF缺陷型患者的2年疾病特异性生存率为65%，低于SWI/SNF完整型患者的100%（P=0.042）；Ⅲ+Ⅳ期SWI/SNF缺陷型患者的中位生存期为4个月，短于SWI/SNF完整型患者的36个月（P=0.0003）[11]。SWI/SNF缺陷肿瘤具有高度进展性的疾病模式，并且对常规化疗药物铂类/紫杉醇类药物耐药，对淋巴结受累的Ⅲ期疾病患者增加盆腔外照射并不能防止全身性疾病进展。因此，在没有其他有效的全身治疗选择情况下，应积极尝试进一步的靶向治疗或免疫治疗。目前，有早期临床试验评估zeste 2多梳抑制复合物2亚基增强子（enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit，EZH2）抑制剂在晚期实体瘤和/或具有核心SWI/SNF蛋白缺失的肿瘤中的有效性，EZH2抑制剂可导致不同模型中以衰老和/或凋亡为特征的异质表型反应，并且还可抑制体内肿瘤生长[68-70]。鉴于临床前证据，SWI/SNF缺陷型UEC/DEC患者可以尝试及时入组相关临床试验。

Lin等[71]设计一种从DEC患者中获取的小鼠移植肺转移病灶异种移植物（patient derived tumor xenograft，PDX）分子数据模型“PDX-mLung”，组织学和全外显子组遗传学分析显示，PDX-mLung存在成纤维细胞生长因子受体2（fibroblast growth factor receptor 2，FGFR2）突变和细胞周期蛋白E2（cyclin E2，CCNE2）扩增，联合使用FGFR抑制剂Lenvatinib和细胞周期抑制剂Palbociclib治疗，可对小鼠体内肿瘤产生协同治疗作用。目前已有首个获批的FGFR2抑制剂Pemigatinib可用于复发性FGFR突 变 实 体 瘤 ，包 括 EC（NCT02393248，FIGHT-101）。

推荐意见：依据Ⅱ型EC的治疗模式，推荐UEC/DEC选择以手术为主的综合治疗，化疗方案仍以卡铂联合紫杉醇为主，可依据其分子分型的特点给予个体化治疗，并鼓励患者积极参加临床试验。（证据分级：中；推荐强度：强）

5 复发后治疗

即使UEC/DEC患者初始治疗采用手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等综合治疗，仍然存在高复发、短生存、预后差的特点。复发性疾病可包括位于阴道的病变、局限于盆腔的病变、累及腹腔或其他器官的转移性癌，局限于阴道或盆腔复发的患者可出现病灶周围出血、厌食、体重减轻、盆腔痛、下腹或四肢肿胀等临床症状，远处转移者可表现为厌食、体重减轻、呼吸急促、咳嗽、胸痛或骨痛等，复发患者预后一般较差[72]。

Han等[74]报道4例LVS（I+）的UEC/DEC患者，其中Ⅱ期和ⅢB期各1例患者在短时间内复发并死亡。大多数DEC是UEC与LGEC并存（DEC-LG），也可能以HGEC（DEC-HG）为特征。有研究比较了18例DEC-HG和DEC-LG患者，其中DEC-HG多为晚期（Ⅲ～Ⅳ期）（7/11，64%），而大多数DEC-LG为Ⅰ期（6/7，86%）。共有4例DEC-HG患者复发或死亡，而只有1例DEC-LG患者复发，平均随访时间为23.2个月[75]。Goh等[41]报道了7例DEC，其中4例为复发/进展性患者，1例ⅢA期DEC患者在手术和化疗后复发、广泛转移，后续接受派姆单抗联合吉西他滨治疗，生存10个月，另外3例复发/进展性患者均在治疗后死亡，该研究中DEC与HGEC患者的2年生存率分别为31.3%和82.8%，但原发性肿瘤中DEC成分的百分比和DEC成分的组织学分级是否会影响预后仍然存在争议。

复发后疾病再治疗前必须进行全面评估，评估内容包括影像学评估和组织病理学评估。对于可疑远处转移的患者，必须通过CT、MRI、PET或PET-CT等技术对胸部、上/下腹部和盆腔进行全面检查，具体方式依据医疗机构具备的辅助设备进行选择。通过对病变部位进行活检行病理学检查以明确诊断，获取的组织学标本可以进行基因组分析，有助于再次了解肿瘤的分子学特征，为后续诊治和预后提供参考。

目前关于复发性UEC/DEC治疗的数据有限，建议其治疗基于合并症、体力状态、对既往治疗的反应以及转移病灶的大小、位置而进行个体化选择。通过多学科诊疗制订复发性肿瘤的多模式治疗策略，包括手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗以及营养支持等，鉴于临床病例罕见，应鼓励患者参加临床试验。

推荐意见：复发性UEC/DEC的治疗多基于多学科诊疗模式制订多模式治疗策略，鼓励患者参加临床试验。（证据分级：低；推荐强度：强）

6 预后与随访

初治后3年内，每3～6个月检查一次，初治后3～5年，每6～12个月检查一次，5年后，每年检查一次；如初诊时CA125等肿瘤标志物升高，术后需定期复查；其他复诊内容包括影像学检查以及有关复发症状、生活方式、肥胖、运动、戒烟、性健康（包括阴道扩张器和润滑剂/保湿剂的使用）、营养咨询、治疗的潜在和晚期影响的宣教。

推荐意见：UEC/DEC的随访参照EC，推荐治疗结束后的前3年内每3～6个月进行一次胸部/腹部/盆腔的CT或MRI影像学检查，3～5年每6～12个月进行复查。根据症状或体格检查发现疑似复发或转移，建议进行腹部/盆腔CT和/或胸部CT，必要时行PET/CT评估。（证据分级：中；推荐强度：强）

7 小结

本共识旨在为UEC/DEC的临床诊疗提出指导性建议，在具体实施过程中要根据患者的自身情况、不同地区的医疗卫生水平以及资源制订合适的诊治方案，本共识不排除其他干预措施的合理性。

执笔专家：贺红英（广西医科大学附属柳铁中心医院，广西壮族自治区卫生健康委员会重点培育实验室，柳州市医学分子诊断重点实验室）；方双（广西医科大学第四附属医院）；张远丽（山东省妇幼保健院）；范江涛（广西医科大学第一附属医院）；王玉东（上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院）；王建东（首都医科大学附属北京妇产医院）；张师前（山东大学齐鲁医院）

讨论专家（按姓氏汉语拼音排序）：蔡红兵（武汉大学中南医院）；陈坤（广西医科大学附属柳铁中心医院）；崔满华（吉林大学第二医院）；董延磊（山东大学第二医院）；范江涛（广西医科大学第一附属医院）；方双（广西医科大学第四附属医院）；郭玉琪（河南省人民医院）；贺红英（广西医科大学附属柳铁中心医院，广西壮族自治区卫生健康委员会重点培育实验室，柳州市医学分子诊断重点实验室）；李长忠（北京大学深圳医院）；李玉宏（上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院）；娄阁（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院）；陆琦（复旦大学附属金山医院）；孙蓬明（福建省妇幼保健院）；孙阳（福建省肿瘤医院）；王冬（重庆大学附属肿瘤医院）；王建东（首都医科大学附属北京妇产医院）；王莉（河南省肿瘤医院）；王武亮（郑州大学第二附属医院）；王延洲（陆军军医大学第一附属医院）；王玉东（上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院）；韦露薇（广西医科大学第四附属医院）；吴强（江苏省肿瘤医院）；谢咏（中山大学附属佛山市第一人民医院）；许天敏（吉林大学第二医院）；杨英捷（贵州省肿瘤医院）；于浩（山东第一医科大学附属肿瘤医院）；于云海（山东大学第二医院）；张师前（山东大学齐鲁医院）；张颐（中国医科大学附属第一医院）；张颖（首都医科大学附属北京妇产医院）；张远丽（山东省妇幼保健院）

学术秘书：方双（广西医科大学第四附属医院）；张远丽（山东省妇幼保健院）