MRI 诊断代谢相关脂肪性肝病的研究进展

李璐杰 冯仕庭 王猛

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），旧称非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是一类疾病谱的总称，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及NASH 相关肝纤维化，目前已成为世界范围内肝功能障碍的最常见原因之一。据统计，全球范围内MAFLD 的患病率约为25%，NASH 的 患病率为1.50%～6.45%［1］。在中国，过去20 年的MAFLD 患病率约为29.6%，居于世界中上游水平，且未来还可能进一步上升［2］。鉴于MAFLD 的疾病负担迅速增长，寻找准确的非侵入性诊断方法成为一个亟待解决的重要问题。

NASH 即MAFLD 伴有脂肪性肝炎，其特点是脂质沉积的同时伴有肝细胞损伤和炎症浸润，可以进一步发展至晚期纤维化甚至肝硬化［3］。与正常人群或单纯性脂肪肝患者相比，NASH 患者的病死率更高［4］。但是与纤维化不同，多项研究证实NASH 是可逆的，及时干预可改善预后。因此，为改善MAFLD 患者的预后，提高对NASH 的认识和诊断是很有必要的。

目前肝活组织检查（活检）依然是诊断MAFLD最主要的方法。然而，活检手术具有侵入性，且存在采样误差，有时甚至会导致误诊［5］。另外，MAFLD 的自然病程漫长，通过多次活检来判断疾病进展情况也不是长期随访的理想选择。因此，开发非侵入性诊断MAFLD 的方法是很有必要的，同时需要解决以下问题：①定量肝脏脂肪变性程度；②诊断炎症程度，判断疾病活动情况；③诊断纤维化程度，尤其是区分出可以消退的早期纤维化和预后不良的晚期纤维化。为了解决上述问题，新的方法、技术不断涌现，包括MRI、超声、血清学检查等［6］。其中，MRI 具有无创、可重复性高、可以全面反映脏器情况的优点，并且近年来研究开发的多种MRI 技术，在MAFLD 诊断分期方面都展示出一定的应用价值。本文将对近年来MRI 诊断分级MAFLD 的性能、优点和局限性进行综述。

一、肝脏脂肪定量

传统的超声成像是最常用的无创性肝脂肪变性成像方式，检查成本低，便于推广，但是受限于操作者的水平，且灵敏度较低。因此，在临床实际应用，尤其是对MAFLD 患者的纵向随访中，MRI 被认为是无创定量肝脏脂肪含量最准确的方法［7］。

1.氢-1 核磁共振波谱法（1H-MRS）

1H-MRS 既往被认为是非侵入性定量评估患者肝脏脂肪含量的“金标准”。磁共振波谱（MRS）可以测量肝细胞中水和甘油三酯的质子信号，通过测定脂峰与水峰的比值来定量肝脂肪变性的程度。此外，1H-MRS 还可以进一步区分饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸的含量，有助于评估脂质组成与发病率和预后的关系［8］。但是MRS 需要复杂的后处理程序，且采集时间长，不适合临床筛查。此外，肝脏脂肪分布不均匀，而MRS 难以了解整个肝脏脂肪的空间分布，也对其诊断的准确性造成了影响。

2. 质子密度脂肪分数（PDFF）

PDFF 目前已广泛应用于肝脂肪变性的分级和肝脏脂肪含量的定量研究［7］。以化学位移为基础，PDFF 反映游离甘油三酯的质子密度占水及甘油三酯质子密度的百分比，与病理脂肪变性分级存在高度相关性。PDFF 采集时间较短，一次扫描即可获得全肝脂肪含量的分布情况。PDFF 可以准确、敏感地评估肝脏脂肪的变化情况。McDonald 等（2018 年）研究证实，即使是轻度脂肪变性也可以被检测出，为MAFLD 的早期诊断提供了一种有效的方法，而Lv 等（2018 年）研究进一步表明其准确性不受年龄、性别或BMI 的影响。因此，PDFF有望作为结局指标，代替肝活检，用于评估临床患者肝脏脂肪含量的改变［9］。

PDFF 仍存在一定的不足之处。随着肝脏脂肪含量的增加，PDFF 诊断的灵敏度和特异度降低，区分中、重度脂肪肝时的诊断效能不如区分轻度与中重度脂肪肝，且纤维化及铁沉积也会降低PDFF 与病理评级的相关性［10］。

二、NASH 的诊断

目前肝活检仍然是最终诊断NASH 的唯一方法［4］。尽管已经有许多无创性诊断NASH 的发表，例如基于血清学检查的CK-18、脂肪因子等，但是大多数方法成本高、程序复杂，灵敏度及特异度欠佳，且难以反映整个肝脏的具体情况［11］。近年来有许多基于MRI 的技术得到开发，已在动物实验或临床试验中用于诊断NASH，有一定的临床应用潜力。

1.校正T1（cT1）

NASH 的病理学特征是脂肪变性合并炎症和肝细胞损伤，可伴有纤维化。这些特征均可以引起T1值的改变，而仅利用T1值难以评估肝脏的炎症情况。

cT1是近几年开发的技术，在识别高风险NASH 患者方面表现出巨大的潜力。基于炎症和纤维化可以使T1值延长，而铁沉积会使T1值缩短，Banerjee 等（2014 年）利用T2*校正T1得到cT1，来校正铁沉积对T1值的影响。Pavlides 等（2017 年）研究结果显示，cT1值与肝细胞气球样变程度相关性较高，可以用于区分是否有高风险NASH，灵敏度和特异度分别为84%和82%，结合cT1和PDFF建立双变量logistic 回归模型，诊断效能可以进一步提高［12］。一些研究也证明cT1可以预测慢性肝病患者的肝脏相关不良预后［13］。目前，已有一些临床研究将cT1作为终点，用于评估多种慢性肝病的治疗效果，并且可以与遗传学结合，探究MAFLD 发生的潜在机制［14-15］。但是由于炎症和纤维化都会引起T1值增加，当纤维化程度较高时，cT1能否用于NASH 的诊断和炎症活动性评估尚存在疑问［16］。

2. MR 弹性成像（MRE）

Qu 等［17］研究显示，在已知或疑似MAFLD 且无肝纤维化的患者中，中重度小叶炎症与肝脏剪切刚度升高和损耗模量升高相关。但是由于NASH可合并不同程度的纤维化，在有纤维化的NASH患者中，MRE 诊断NASH 的效能受到了影响。尽管Yin 等（2017 年）的动物研究显示测量阻尼比可以用来区分疾病早期的炎症和纤维化，但是尚未在MAFLD 模型中得到验证。Alsaqal 等［18］结合MRE、PDFF 及生化标志物（细胞角蛋白18、ALT和AST）建立诊断模型，比单独应用MRE 的诊断效能更佳，灵敏度和特异度分别达到74%和87%，具备区分 NASH 和NAFL 的潜在应用价值。

3.其他方法

Bastati 等（2014 年）通过注射钆塞酸二钠并获取肝胆特异期与平扫的T1信号强度比值，发现NASH 患者的相对增强率明显低于单纯脂肪变性患者，但该方法特异度较低。

NASH 患者的肝细胞存在ATP 恢复受损、细胞膜分解代谢增加以及能量稳态紊乱等改变。Abrigo 等（2014 年）利用磷谱（31P-MRS）评估了NASH 患者肝细胞代谢情况，其中α-核苷三磷酸/总磷酸盐比值诊断NASH 的曲线下面积最高，为动态监测肝细胞代谢的改变提供了一种可能的方法。但是31P-MRS 需要专门的设备和复杂的后处理程序，目前还难以在临床中推广。

体素内不相干运动（IVIM）扩散加权MRI 可以同时反映分子扩散和微灌注情况。Troelstra 等［19］研究显示，IVIM 与MAFLD 活动度具有中等程度的相关性。通过IVIM 得到的灌注分数有助于单纯脂肪变性与早期NASH 的鉴别。这可能是因为肝细胞气球样变使肝细胞体积增大，从而使肝窦腔缩小，同时血管周围纤维化也可以缩小肝窦腔，最终导致肝窦灌注减少。

PDFF 除有助于评估MAFLD 患者肝脂肪含量外，也可能与疾病活动和进展相关。研究显示，PDFF 相对下降≥30%与MAFLD 活动评分改善有关［20］。当干预措施可能有抗脂肪变性作用时，PDFF 可被用作NASH 临床试验的终点。但是PDFF 并不能直接反映炎症等病理改变，因此不适用于直接评估NASH。

Smits 等（2016 年）利用超顺磁性氧化铁MRI可以在动物和人类中检测到库普弗细胞摄取功能受损，从而反映NASH 的情况。但目前的方案要求在给药72 h 后重复扫描，操作复杂，因此尚不适合实际应用。

Donners 等［21］利用多参数预测建模算法，对来自常规MRI 的定量测量数值进行分析，以此建立多因素预测模型，有助于区分正常肝实质、肝脂肪变性、NASH 和肝硬化。但是尚未经过多中心大规模研究的验证。

三、MAFLD 肝纤维化的诊断

随着肝纤维化的进展，MAFLD 患者肝脏相关死亡的风险呈指数增加。因此，纤维化是评估MAFLD 患者预后的重要因素。基于超声的瞬时弹性成像对排除进展期纤维化具有良好的阴性预测价值，但对进展期纤维化的阳性预测价值不大，同时扫描的成功率也会受患者体型的影响［22］。而MRI 在诊断肝纤维化方面有许多优势，尤其是MRE。

1. MRE

MRE 利用特殊的装置产生剪切波，通过测量剪切波在肝实质中的传播，得到肝脏的波形图及弹性图。MRE 扫描的成功率比超声瞬时弹性成像高，观察者间一致性好，且受肥胖、腹水的影响较小。

MRE 检测纤维化的准确性很高，Park 等（2017年）研究表明MRE 可以区分各个阶段的纤维化。特别是对早期纤维化的患者，也有较高的诊断准确性，有助于识别那些具有明显纤维化风险的患者，以指导临床进行下一步的干预［22］。

而3D-MRE 的表现比2D-MRE 更加优异，能够对肝脏进行更全面的评估，诊断晚期肝纤维化的准确性更高。虽然3D-MRE 的处理时间更长，但仍然是一个非常有前途的工具，目前还需要进一步研究来确定其在常规临床实践中的优势。

2. 扩散加权成像（DWI）

由于胶原蛋白沉积，分子扩散受到限制，纤维化肝组织的表观弥散系数（ADC）通常明显低于正常肝组织，ADC 值随纤维化评分的增加而减小。有研究将DWI 用于纤维化分期、检测治疗反应以及患者随访中，但是仍然存在一些不足之处。首先，DWI 用于肝纤维化分期的诊断效能一般［23］。其次，b 值的选择会对DWI 的诊断效能造成影响，而不同中心采用的扫描方案可能不同，而导致不同研究报道的ADC 诊断截断值不同，正常范围和异常范围有一定重叠。另外，除了纤维化可以影响ADC 值，还存在很多其他的混杂因素（如脂肪变性、水肿、炎症等）都影响了DWI 在MAFLD患者纤维化分期诊断中的进一步应用［24］。

3.旋转坐标系下自旋-晶格弛豫时间（T1ρ）

T1ρ 对蛋白质溶液和生物组织中的大分子-水相互作用十分敏感。肝纤维化的病理改变特点为胶原蛋白、蛋白聚糖等大分子的沉积，可能影响游离质子的运动，从而导致组织弛豫时间的改变，因此，T1ρ 有潜力成为评价肝纤维化的生物标志物。Xie 等（2017 年）的研究也证实T1ρ 在检测肝功能、肝纤维化和肝硬化方面的潜力。但是，Wáng 等（2017 年）认为T1ρ 延长可能不是由纤维化本身引起的，而是由纤维化伴行的其他因素引起，如胆汁淤积、细胞损伤和炎症等，各种因素的组合最终导致了T1ρ 的变化，而这些过程如何导致T1ρ 升高还需要进一步研究。Zhao 等［25］在一项动物实验中发现，T1ρ 的缩短可能与脂肪含量有关。Xie 等（2018 年）在NASH 兔模型中发现肝脏T1ρ 值与炎症活动之间存在高度相关性，但Li 等（2018 年）在人类研究中没有观察到相关性。由于MAFLD 中病理变化复杂，因此，还需要更多的研究来明确肝纤维化和炎症活动对T1ρ 值的影响。

四、小 结

综上所述，近年来MRI 在无创性评估MAFLD方面取得了显著进展，为MAFLD 患者的诊断和分期提供了多种方法。与肝活检相比，MRI 具有定量评价全脏器、取样变异性小、重复性好、无创等优点。当用于评价肝脏脂肪含量时，1H-MRS和PDFF 都具备很高的灵敏度和特异度，尤其是PDFF，其更适合用于患者肝脂肪变性的评估和随访。而在诊断和分级NASH 方面，尽管有多种技术都显示出一定的可行性，但是仍然存在诊断效能欠佳、难以区分混杂因素的问题，其中cT1展示出巨大的应用潜力，可以较好地筛查出高风险NASH 患者，但仍然需要进一步研究来评估cT1区分纤维化和炎症的能力。MRE 在肝纤维化的检测和分期方面具有较高的准确性，但是额外的装置和后处理软件使其较难常规用于临床，目前更适用于筛查出哪些需要肝活检的患者。此外，结合多种成像技术进行评估，可能是指导管理MAFLD患者更好的方法，未来还需要进一步的研究来明确这些多参数MRI 方法的灵敏度和特异度，以及评估预后的潜力。