从“虚劳干血”论治慢性粒细胞白血病※

钱伟强 李玉红 王 敏 徐宗佩 马晓峰 郝 征

(1.天津中医药大学中医学院2020级博士研究生,天津 301617;2.天津中医药大学中药研究院,天津 301617;3.天津中医药大学组分中药国家重点实验室,天津 301617;4.上海中医药大学2023级博士研究生,上海 201203;5.天津中医药大学图书馆,天津 301617;6.天津中医药大学中医学院金匮教研室,天津 301617)

慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)是一种起源于多能造血干细胞的克隆性疾病,属中医学“虚劳”“积聚”“癥瘕”“血证”范畴。临床以消瘦、纳差、贫血、盗汗、低热、肌肤甲错、脾肿大等症状为主。其发病原因复杂多样,近年来,随着国家对“中国传统医药事业”的重视,以及科研工作者们对传统中医理论与临床应用研究的不断深入,发现中医在CML的发病认识与治疗中占有越来越重要的地位。从中医探寻CML的病因病机与防治方法成为治疗该病新的突破口。有学者认为,中医“虚劳干血”理论与CML的发病相关,并认为缓中补虚法在CML的治疗中起到重要作用[1]。故我们从“虚劳干血”理论角度出发,探讨CML的病因病机、治疗方药和预防方法,以求为中医药治疗CML提供理论依据,对CML的临床治疗具有一定的参考意义,现总结如下。

1 “虚劳”及“虚劳干血”的形成

1.1 “虚劳”的形成 中医之“虚劳”是由劳伤所致的所有慢性衰弱性疾病的总称,起源于《内经》中“精气夺则虚”的思想。《金匮要略》特设“血痹虚劳病脉证并治篇”,首次对“虚劳”的概念、病因病机、症状、治法方药进行阐述。“虚劳”致病原因虽复杂多样,但概括来说不外乎内因与外因两方面。

《素问·刺法论》曰“正气存内,邪不可干”,认为正气不足是疾病发病的内在依据。《理虚元鉴》认为“肺为五脏之天,脾为百骸之母,肾为性命之根”,提出“虚劳”之病变脏腑主要以肺、脾、肾为主。肺五行为金,脾五行为土,肾五行为水,土为金之母,水为金之子,故肺脾肾三脏虚损还可相互影响,形成脾病及肺、肺病及肾的虚损证候。《素问·五运行大论》中认为,阴阳“不相得则病”,《素问·调经论》又云“血气不和,百病乃变化而生”,故“虚劳”病机之内因又与阴阳、气血虚损有关。《素问·阴阳应象大论》云“重阴必阳,重阳必阴”,《难经本义》又云“气中有血,血中有气,气与血不可须臾相离”,故阴阳、气血之间的虚损亦可相互影响,出现阴损及阳、阳损及阴、气病及血、血病及气的症状,若治疗不及时,可导致阴阳气血俱虚之复杂难治之证。《素问·评热病论》云“邪之所凑,其气必虚”,故“虚劳”又可由外感六淫、七情内伤、劳逸过度、饮食失常等邪气侵袭机体而成。“两虚相得,乃客其形”(《灵枢·百病始生》)强调内因与外因相互作用,乃导致疾病发病。机体正气不足,外界邪气亢盛,正不敌邪,邪气侵入机体,进一步耗损正气,可使虚者更虚,更易感受外邪,加重“虚劳”病情,并成为疾病传变之关键。此外,“虚劳”之证多为慢性疾病,其病程长,若外界邪气与机体正气相互搏结,僵持不下,亦可形成虚中夹实,实中夹虚等虚实夹杂之候。

1.2 “虚劳干血”的形成 《金匮要略》首提“虚劳干血”,《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治第六》中曰“五劳虚极羸瘦,腹满不能饮食,食伤,忧伤,饮伤,房室伤,饥伤,劳伤,经络荣卫气伤,内有干血,肌肤甲错,两目黯黑”,认为五劳、七伤是导致“虚劳干血”的原因。五劳即为脏腑、气血、阴阳劳损,正气不足;而七伤则为饮食失调、七情内伤、痰饮凝聚、劳逸失度、外感六淫等邪气侵袭。脏腑虚损,气血不足,机体失于濡养则消瘦、乏力。忧思过度或痰饮内蕴,脾运化失司则腹满不能食。若五劳、七伤病久未除,逐渐损耗机体脏腑、气血阴阳之正气,以致虚损之症状更甚,影响气血运行,形成瘀血,瘀血日久不去,则为“干血”。故此“干血”为因虚致瘀,瘀久不去而成,具有病程长、干坚难破的特点[2]。“干血”既可停滞于经络营卫,又可停滞于机体其他脏腑及气血循行之处。如条文中“肌肤甲错,两目黯黑”即干血凝聚于营卫,致肌肤失养、目失所荣而致。且干血日久可煎灼机体津液,又与外界毒邪搏结,进一步形成癥积,变生他病,导致疾病传变[3]。

2 从“虚劳干血”辨CML之病因病机

历代医家对CML的病因病机见解各不相同,但总体认为机体正气虚损为之根本,邪气侵袭为其发病重要条件。这与“虚劳干血”之病机颇为相似。此外,CML发病病程长,临床可分为慢性期、加速期与急变期。各期临床表现不同,故其病因病机也各有所异。因此,我们从“虚劳干血”理论出发,探讨CML各期的不同病因。

2.1 从“虚劳干血”辨CML慢性期的病因病机 CML在慢性期病程较长,病情变化缓慢,多以先天禀赋不足或后天失养以致机体脏腑、阴阳、气血之正气不足为根本原因。脏腑之不足又以脾肾为主。脾为后天之本,气血生化之源,脾虚,则气血生化无源,故出现消瘦、体倦乏力、贫血、红细胞及血红蛋白降低等机体失养的症状。脾又主统血,脾虚,则血失统摄,溢于脉外,出现鼻衄、肌肤发斑等出血的症状。肾为先天之本,藏精,精生髓,CML病位在髓,若肾精不足,骨髓空虚,易感受外界邪毒,邪毒壅聚于髓,则骨髓功能失常,导致CML发病,并出现骨骼疼痛等骨骼失养的症状。《素问·调经论》云“人之所有者,血与气耳”,《素问·宝命全形论》又云“人生有形,不离阴阳”,故CML发病亦与气血阴阳有关,其中尤以气阴两虚为主[4]。气虚则固摄无权,出现气虚、自汗等气津不固的症状。阴虚,阴不制阳,则出现低热、盗汗等阴虚内热的症状。由此可见,CML在慢性期出现的乏力、低热、盗汗、出血、骨骼疼痛等症状均与脏腑、气血阴阳日益虚损,形成“虚劳”有关,故此阶段与“虚劳干血”之“虚劳”形成阶段基本一致。另一方面,情志不畅、饮食失调、劳逸过度、环境毒邪、药邪均可在机体正气不足之时乘“虚”而入,损耗脏腑、气血阴阳之正气,加剧机体虚损之候,加重CML病情,导致疾病传变,进入加速期、急变期。

2.2 从“虚劳干血”辨CML加速期、急变期的病因病机 CML进入加速期乃机体脏腑、气血阴阳虚损日久,又加外界毒邪侵袭,未能及时治疗或误治,导致内虚与外毒相合,蕴于体内,使虚损症状加重而致。因此,慢性期阶段的乏力、低热、贫血、出血等症状会加重。《诸病源候论·积聚病诸侯》认为:“积聚者,由阴阳不合,脏腑虚弱,受于风邪,搏于脏腑之气所为也。”故机体虚损日久,正气虚极,脏腑功能失常,无力推动血脉正常运行,可产生瘀血。瘀血又可阻碍气机,影响脾之运化,使CML患者出现纳差、胸闷之症状,即“虚劳干血”之“腹满不能食”之症。瘀血日久不去,以致“旧血不去,新血不生”,形成“干血”。《景岳全书》云:“积聚之病,凡饮食、气血、风寒之属,皆能致之。”故干坚难破之“干血”又可与外来邪气相兼,壅聚体内,进一步形成癥积、瘰疬,出现脾脏进行性肿大、淋巴结肿大等CML的症状。若此时不及时救治,CML可进入急变期,CML急变期是最危重的阶段,发展迅速,临床表现类似于急性白血病[5],可出现反复感染、寒战、高热、休克等脏腑功能衰竭之状,甚可危及生命。

由上述可见,CML无论在慢性期还是在加速期与急变期,其病因病机均与“虚劳干血”密切相关。故从“虚劳干血”角度出发治疗CML或成为该病治疗的新突破口。

3 从“虚劳干血”角度治疗CML

3.1 缓中补虚为治法 纵观CML病情发展变化的过程,以虚为本,因虚致瘀,因瘀致虚,如此反复,以致形成“干血”,“干血”与邪毒搏结又可形成癥积、瘰疬等虚中夹实、实中夹虚,虚实夹杂之证。故在治疗中既不可单独补虚,又不可一味祛瘀,应攻补兼施。且CML病程长,其“虚劳”非一日而成,其“干血”亦非一日而成,“虚劳”日久,正气虚极,故扶正补虚不可一蹴而就,应“缓补”。“干血”日久,干坚难破,又因正虚,故不可竣破,应“缓攻”。如此扶正祛邪之法乃《金匮要略》“缓中补虚”之义所在。大黄虫丸为治疗“虚劳干血”之代表方,其方以“缓中补虚”为治疗原则,攻中寓补,祛瘀生新。且现代研究证明大黄虫丸对CML的治疗起到积极作用[6-7],故本文从大黄虫丸出发,探讨CML的临床治疗。

3.2.1 缓攻 CML病在血,机体正虚,运血无力而生瘀,瘀血闭阻,机体失养,使虚者更虚,日久则为“干血”。《血证论》云:“凡血证,总以祛瘀为要。”《素问·调经论》又云:“病在血,调之络。”但又考虑CML患者多为久病、重病,即虚劳干血“虚极”的病机特点,祛瘀不可以急攻,故大黄虫丸用大黄逐瘀活血,其用量小,且用蒸法,旨在去其峻烈之性,且有研究表明,大黄与杏仁、蜂蜜等润肠药同用,可使泻下之力缓和[8],此均体现“缓攻”之意。现代实验研究表明,大黄素可以下调B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)基因的表达水平,起到抑制K562细胞增殖和诱导细胞凋亡的作用[9]。《临证指南医案·积聚》曰:“初为气,结在经,久则血伤入络,辄仗蠕动之物松透病根。”CML之证多为病久入络,故方中用水蛭、虻虫、蛴螬等虫类药物活血通络,虫类药物重在“搜络”而非急攻瘀血[10],此亦为“缓攻”之意。“气行则血行”故方中又用杏仁以理气,更助活血之功。

CML之“干血”停滞体内又可感外界邪毒,如六淫邪气、环境毒邪与药邪等毒邪[11]。故有学者认为虚、瘀、毒为CML主要致病因素[12]。“干血”与内侵之毒邪相互搏结,形成瘀毒,瘀久又可化热,使CML出现发热的症状。但此热仍是在体虚基础上出现的“热”,故不用石膏、知母等清泻大热之物,而用黄芩清解郁热,乃缓缓除热之意[13]。实验研究表明,黄芩苷具有抑制白血病细胞增殖和上调半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)表达的作用,对白血病的治疗及逆转其耐药有积极作用[14]。五脏病变又可相互影响,CML病变虽以脾肾为主,但亦可累及他脏,其中肺为娇脏,最易受邪,故方中又用杏仁以宣肺润燥,与黄芩、大黄共奏清宣之功。“丸者,缓也,不能速去之,其用药之舒缓而治之意也”(《汤液本草·东垣用药心法》),此方炼蜜和丸服之,亦旨在“缓攻”,又用酒饮服药,以增强活血化瘀之效。

3.2.2 缓补 王肯堂曰: “死血既去,病根已铲,而后可从事乎滋补矣。”CML病机之本在“虚”,故在缓攻干血之后,应以滋润之品补机体之正气,而不可用人参、鹿茸等大补之品。CML病变脏腑又以脾肾为主,故方中用甘草、白蜜益气健脾,甘草还可调和诸药,可降低大黄的毒烈之性,缓解大黄对胃肠道的刺激[15],此又有“缓急”之意。现代研究证明,甘草次酸具有下调周期蛋白周期素D1、E表达水平的作用,减缓CML进入加速期、急变期的进程[16];方中用地黄、芍药以填精益髓、滋补肾水,正如沈明宗在《金匮要略编注》中所言:“芍药、地黄收养阴血,俾正气实而瘀血得去,饮食自进,则气血自复,故为缓中补虚。”诸味补益之药同用,共奏益气养血、调养脏腑之功。又以白蜜和丸,更助滋补之功。

3.2.3 攻中寓补 张志聪云: “和缓其中则营血自生,补其虚弱则羸瘦自复。”认为张仲景之“缓中补虚”实为“攻中有补,以攻代补”,干血得润下则祛,干血祛,则脉络得通,“腹满”得除,脉络通则气血行,“腹满”除则胃气复,胃气复则血得以生,病得以愈。此点在大黄虫丸用酒送服的服药方式中亦可看出,《本草纲目》中言黄酒“主行药势,杀百邪恶毒,气通血脉,厚肠胃、润肌肤、散寒湿气、养脾扶肝、除风下气,热饮甚良”,以酒饮服,不仅可以祛邪毒,更可通血脉、滋肠胃、养肝脾,攻中寓补。

4 从“虚劳干血”预防CML

《素问·四气调神大论》曰:“圣人不治已病治未病。”随着白血病发病率逐渐升高[24],CML预防工作的重要性日益突显。“虚劳干血”的病因主要为“五劳”“七伤”,“五劳”主指脏腑正气虚损,“七伤”主指情志不畅、饮食失调、劳逸过度、外感邪气等,故CML的预防亦应从防止“五劳”与“七伤”入手。CML病变脏腑以脾肾为主,故预防CML亦应以补脾护肾为要。情志不遂、饮食不节、劳逸过度、感受外邪均可伤及脾肾,故要补脾便应调节饮食,膳食适量,搭配合理才能使脾运化正常,精微正常输布于全身脏腑、官窍,使机体脏腑功能旺盛;要益肾则要劳逸有度,尤需注意“房室勿另其竭乏”,保养肾精,肾精旺盛,则髓海充足。另外无论补脾或是益肾均要及时调畅情志,“得神者昌,失神者亡”(《素问·移精变气论》),情志调畅,方可“形与神俱”。此外,外感邪毒亦为CML的重要致病因素,故防止外界六淫邪气、环境毒邪、药邪等侵袭机体亦为预防CML的重要方面。脏腑正气充足、情志调畅、饮食合理、劳逸有度、防御外邪则可“不遗形体有衰,病则无由入其腠理”,预防CML发病。

5 总结与展望

综上所述,本文通过将“虚劳干血”的形成、病因病机和疾病发展过程与不同时期CML联系起来,进一步阐述了以“缓中补虚”为治法、大黄虫丸为方药的“缓攻”“缓补”“攻中寓补”等攻补兼施的方法来治疗CML,并联系病因病机论述了从“虚劳干血”防治CML的可行性。“虚劳干血”理论在CML病因病机、治疗、预防等方面均具有指导作用。故从“虚劳干血”理论治疗CML,可为该病临床治疗提供新思路。本研究仅限于理论探讨,具有一定局限性,故后期应从实验研究、流行病学、临床调查等多角度出发,研究“虚劳干血”理论与CML发病、治疗与预防的相关性。