氟比洛芬共晶的制备、表征及溶解度研究

＊高蕾 覃有英 李莹洁 玉雨灵 张宪瑞

（梧州学院 食品与制药工程学院 广西 543000）

随着医药科技的不断进步，新上市的小分子药物的药效越来越好，副作用越来越少。然而一些早些年上市的老药由于优缺点同样显著，可能面临退市的风险。对于这些药物，急需进行改进，使其能满足现在药物研发的要求。在深入研究药物有机材料中，药物共晶被认为是现有药物配方的良好替代品，因为其能在不改变药物共价键的情况下，改善药物活性成分（APIs）的理化性质，甚至影响药物的溶解度、溶出速率和生物利用度[1-3]。

FLU是一种具有消炎、镇痛和解热作用的芳基丙酸类非甾体抗炎药（NSAIDs），具有解热镇痛的作用[4]。根据生物药剂学分类（BCS），FLU属于BCSII类药物，具有溶解度低的缺点。药物共晶策略能够调整药物活性成分最关键的物理化学性质。与其他非甾体类化合物相比，FLU形成多组分固体的能力尚未得到很好的研究。本文中我们选择了三种结构相似的摩尔比均为2:1的FLU共晶进行了详细的理化性质、溶解度和溶出速率研究，并通过结构-溶解度相关性，探讨了改善FLU溶解度差异的原因。

1.实验部分

(1)主要仪器

PNA X-pert pro型X射线粉末衍射仪（荷兰PANalytical公司）；Agilent Gemimi E型单晶衍射仪（美国安捷伦公司）；Thermo Nicolet iS50型傅里叶变换红外光谱仪（美国赛默飞公司）；NETZSCH DSC 200型扫描量热分析仪（德国耐驰公司）；Mettler Toledo热重分析仪（瑞士梅特勒-托利多公司）；UV-2600紫外分光光度计（日本岛津公司）。

(2)实验方法

①氟比洛芬共晶的合成

FLU-BIP共晶的制备方法：将30mg（0.12mmol）FLU和19.2mg（0.12mmol）BIP放置于25mL的圆底烧瓶中，随后向其中加入5mL甲醇使其溶解，用塞子封口。室温搅拌2h后，转移至试管中，用封口膜封口，在封口膜上方扎1～3个小孔，置于室温环境中，静置，5～7d有无色块状晶体生成。

FLU-BPE共晶的制备方法：将30mg（0.12mmol）FLU和22.4mg（0.12mmol）BPE放置于25mL的圆底烧瓶中，随后向其中加入4mL无水乙醇使其溶解，用塞子封口，室温搅拌2h后，转移至试管中，用封口膜封口，在封口膜上方扎1～3个小孔，置于室温环境中，静置，20～25d有无色块状晶体生成。

FLU-PHEN共晶的制备方法：将20mg（0.082mmol）FLU和7.4mg（0.041mmol）PHEN放置于25mL的圆底烧瓶中，随后向其中加入4mL无水乙醇使其溶解，用塞子封口，室温搅拌2h后，转移至试管中，用封口膜封口，在封口膜上方扎1～3个小孔，置于室温环境中，静置，20～25d有黄色块状晶体生成。

②晶体结构解析

氟比洛芬3个共晶的晶体解析均采用SHELXS-97软件[18]，其晶体数据均已存放在剑桥晶体数据库，CCDC编号分别为2059689（FLU-BIP共晶）、2059687（FLUBPE共晶）和2059688（FLU-PHEN共晶）。晶体有关图形采用Mercury3.3软件绘制。氟比洛芬共晶的晶体学数据和氢键数据如表1和表2所示。

表1 氟比洛芬共晶的晶体学数据

③溶解度测定

将过量的FLU粉末（约100mg）或FLU共晶粉末（约100mg）加入到25mL水中，在37±1℃的水浴锅中搅拌24h，然后用0.22μm的滤膜保温过滤。采用UV-2600紫外分光光度计分析检测样品的浓度，测试所选吸收波长为247nm。以上每个实验均重复3次，最终数据取平均值。

2.结果与讨论

(1)氟比洛芬共晶的晶体结构

FLU-BIP共晶属于单斜C2/c空间群，其不对称结构单元由2个FLU分子和一个BIP分子所构成，其中2个FLU分子和1个BIP分子通过O2-H4···N1氢键相连接形成空间链状结构（如图1a所示）。图中2个氟元素是晶体的无序所造成，其中F1的占有率为0.8，F2的占有率为0.2。

图1 FLU-BIP、FLU-BPE和FLU-PHEN共晶晶体结构图

FLU-BPE共晶属于单斜P21/n空间群，其不对称结构单元由2个FLU分子和一个BPE分子所构成，其中2个FLU分子和1个BPE分子通过O2-H4···N1氢键相连接形成空间链状结构（如图1b所示）。图中2个氟元素是晶体的无序所造成，其中F1的占有率为0.8，F2的占有率为0.2。

FLU-PHEN共晶属于单斜P21/n空间群，其不对称结构单元由2个FLU分子和一个PHEN分子所构成，其中2个FLU分子和1个PHEN分子通过O2-H4···N1氢键相连接形成空间链状结构（如图1c所示）。图中2个氟元素是晶体的无序所造成，其中F1的占有率为0.65，F2的占有率为0.35。

通过上述晶体结构分析可知，氟比洛芬3个共晶的摩尔比均为2:1和只有1个氢键O2-H4···N1。Hirshfeld表面分析计算弱作用力，可直接反映出共晶微观弱作用力贡献值的差异性。如图2所示，FLU表面指纹图结果显示，3种共晶的弱作用力之间差别很小，其中H···N弱作用力的贡献值代表O2-H4···N1氢键的贡献值，贡献值越大，表示氢键越强。3种共晶的氢键贡献值分别为FLU-BPE=3.2%＞FLU-BIP=2.9%＞FLU-PHEN=1.6%。

图2 3种共晶中FLU的二维指纹谱图

(2)IR分析

FLU、FLU-BIP、FLU-BPE和FLU-PHEN共晶的红外光谱对比分析如图3a所示。氟比洛芬氢键结合部位是其羧酸基团，形成共晶会引起v（C=O）伸缩振动峰的变化。由图3a可知，氟比洛芬的v（C=O）伸缩振动峰在1693cm-1处，而3个共晶的伸缩振动峰分别为1687cm-1、1700cm-1和1720cm-1，表明有新物质生成。

(3)PXRD分析

如图3b所示，FLU-BIP、FLU-BPE和FLU-PHEN共晶的实验XRD谱图与晶体数据模拟的理论谱图吻合较好，表明溶剂辅助研磨所制备的固相样品具有较高的纯度。

(4)热分析

通过DSC和TG分析研究了氟比洛芬及其共晶的热力学稳定性。如图3c所示，FLU、FLU-BIP、FLU-BPE和FLU-PHEN共晶的吸热峰分别为120℃、165℃、164℃和158℃，结果表明所有共晶的热稳定性都要高于氟比洛芬原料药。如图3d所示，氟比洛芬及其共晶的TG对比图表明，它们开始失重的温度分别为143℃、154℃、169℃和149℃，结果表明所有共晶分解的热稳定性均高于氟比洛芬原料药。

图3 氟比洛芬及其共晶的理化性质表征图

(5)溶解度分析

氟比洛芬原料药在37℃水中的溶解度为31.63±2.68mg/L，FLU-BIP、FLU-BPE和FLU-PHEN共晶的溶解度分别为45.26±3.05mg/L、200.29±10.76mg/L和33.55±2.36mg/L（如表2所示）。与氟比洛芬相比较，共晶的溶解度分别增加了1.4倍、6.3倍和1.1倍。为了更好的理解结构-溶解度相关性，本文对影响溶解度的一些微观影响因素进行了初步的探究。如表2所示，在3种氟比洛芬共晶具有相同的氢键模式和摩尔比的前提下，通常氢键越强，形成共晶的溶解度越大。

表2 FLU、FLU-BIP、FLU-BPE和FLU-PHEN的平衡溶解度及其相关晶体特性表

3.结论

药物共晶是一种改善不溶性药物溶解度的新型方法。本文通过溶剂缓慢挥发法和溶剂辅助研磨法成功制备了3种氟比洛芬共晶。通过光谱学、热分析和X-射线衍射技术对3种共晶进行了理化性质表征。溶解度研究表明，与氟比洛芬原料药相比，3种共晶的溶解度均有所提高。因此，共晶均具有发展成新型氟比洛芬口服制剂的潜力。本研究对应用药物共晶方法改善口服吸收不良药物的溶解度特性具有重要意义。