血清PSA、TGF-β1、uPAR、AMACR和尿肌氨酸在前列腺癌诊断中的效能分析

李娜，左树森，乔玉华

邢台医专第二附属医院泌尿外科，河北邢台 054000

癌症患者存活率的提高取决于疾病的早期诊断和正确及时的治疗，因此早期诊断对于改善患者预后具有重要意义［1-2］。近年来，前列腺癌（PCa）患者越来越多，其早期诊断和筛查主要依靠血清前列腺特异性抗原（PSA）检测和直肠指检［3］。然而，PSA虽具有器官特异性，而对诊断PCa的特异性仍不够高。研究表明，在前列腺发生癌变后，其肿瘤标志物可能通过腺体分泌到尿道中，并随尿液排出体外［4］。肌氨酸作为一种人体微量非必要氨基酸，可能与PCa的发生发展有关［5-6］。转化生长因子β1（TGF-β1）对细胞增殖、分化及血管生成均具有调节作用，与肿瘤发生进展存在一定关联［7］。有研究发现，尿激酶型纤溶酶原激活物（uPAR）在肺癌、结肠癌、乳腺癌等多种肿瘤患者血液中均升高［8］，但其与PCa关系的研究较少。α甲基酰基辅酶A消旋酶（AMACR）属于PCa的一种特异性自身抗体，其与PCa的发生及预后可能存在一定关系［9］。本研究旨在检测并分析上述各指标在PCa患者中的水平变化，为临床早期诊断PCa提供有效参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经邢台医专第二附属医院医学伦理委员会批准，选取2018年7月—2022年2月在该院确诊的PCa患者80例为PCa组，同时按1∶1选取同期80例前列腺良性增生患者为良性增生组。纳入标准：①PCa符合《中国前列腺癌早期诊断专家共识》［10］中的诊断标准，PCa及前列腺良性增生均经超声、CT引导下穿刺活检或术后病理证实；②近3个月内均未接受放化疗、免疫学治疗、内分泌治疗；③预计生存期＞3个月；④研究对象知情同意。排除标准：①伴有其他部位恶性肿瘤；②合并风湿免疫性、免疫功能缺陷、全身感染性疾病；③合并影响本研究结果的其他前列腺、泌尿系统等疾病。PCa组年龄（63.0 ± 8.3）岁，肿瘤直径≥3.0 cm 31例、＜3.0 cm 49例，Gleason分级高分化20例、中分化32例、低分化或未分化28例，TNM分期Ⅰ期18例、Ⅱ期28例、Ⅲ期23例、Ⅳ期11例，骨转移10例；良性增生组年龄（62.1 ± 9.3）岁。另选取同期80名体检健康男性为健康对照组，年龄（60.7 ± 10.1）岁。三组年龄具有可比性。

1.2 血清TGF-β1、uPAR、AMACR及尿肌氨酸检测方法 取清晨空腹静脉血6 mL，以离心半径10 cm、3 000 r/min离心10 min，取上清液备用；应用全自动酶标仪ELISA法检测血清TGF-β1、uPAR、AMACR，采用E601电化学发光分析仪检测血清PSA。取晨尿中段，分离上清液，采用同位素稀释液相色谱质谱法（LC／MS）并应用Phenomenex飞诺美色谱配件EZ：faast测定尿沉渣中的肌氨酸含量。

1.3 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件。计量资料正态性分析采用Kolmogorov-Smirnov检验，符合或近似正态分布时以±s表示，多组间比较行方差分析、组间两两比较行LSD-t检验，两组间比较行两独立样本t检验；不符合正态分布时以M（P25，P75）表示，采用非参数检验；绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析相关指标对PCa的早期诊断价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血清PSA、TGF-β1、uPAR、AMACR及尿肌氨酸水平比较 PCa组血清 PSA、TGF-β1、uPAR、AMACR及尿肌氨酸水平均高于良性增生组和健康对照组，良性增生组高于健康对照组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。见表1。

表1 各组血清PSA、TGF-β1、uPAR、AMACR及尿肌氨酸水平比较［±s/M（P25，P75）］

表1 各组血清PSA、TGF-β1、uPAR、AMACR及尿肌氨酸水平比较［±s/M（P25，P75）］

注：与健康对照组比较，aP＜0.05；与良性增生组比较，bP＜0.05。

组别PCa组良性增生组健康对照组n 80 80 80 PSA（ng/mL）16.64（8.61，28.91）7.72（1.98，15.32）a 3.86 ± 1.83ab TGF-β1（ng/mL）11.57 ± 6.97 ab 5.88 ± 3.01a 4.18 ± 0.66 uPAR（ng/mL）3.61 ± 1.45 ab 2.42 ± 0.98a 1.84 ± 0.51 AMACR（ng/mL）3.46 ± 1.80 ab 1.78 ± 0.79a 1.33 ± 0.48尿肌氨酸（ng/mL）808.22（471.85，1105.86）184.14（ 86.35， 599.73）a 206.57 ± 65.84ab

2.2 不同病理参数前列腺癌患者血清PSA、TGF-β1、uPAR、AMACR及尿肌氨酸水平比较 PCa患者血清PSA、TGF-β1、uPAR及尿肌氨酸水平均随着Gleason评分及TNM分期升高而逐渐升高，且有骨转移者血清PSA、TGF-β1、uPAR、AMACR及尿肌氨酸水平高于无骨转移者（P均＜0.05）。见表2。

表2 不同病理参数前列腺癌患者血清PSA、TGF-β、uPAR、AMACR及尿肌氨酸水平比较［±s/M（P，P）］12575

表2 不同病理参数前列腺癌患者血清PSA、TGF-β、uPAR、AMACR及尿肌氨酸水平比较［±s/M（P，P）］12575

注：不同病理参数前列腺癌患者比较，*P＜0.05。

病理参数Gleason分级高分化中分化低分化/未分化TNM分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期骨转移无转移有转移n 20 32 28 18 28 23 11 70 10 PSA（ng/mL）12.35（ 6.86，23.29）*13.93（ 6.30，24.06）*26.67（11.71，37.63）*11.27（ 5.82，21.95）*12.79（ 7.69，27.67）*19.85（11.83，32.95）*29.00（16.42，42.09）*14.55（ 7.84，27.70）*26.53（16.69，43.34）*TGF-β1（ng/mL）8.74 ± 4.11*10.92 ± 5.27*14.33 ± 6.86*7.86 ± 3.39*10.92 ± 5.16*13.06 ± 7.19*16.18 ± 6.57*10.48 ± 6.58*19.20 ± 8.09*uPAR（ng/mL）2.59 ± 1.24*3.47 ± 1.58*4.50 ± 1.32*2.48 ± 1.44*3.32 ± 1.79*4.14 ± 2.03*5.09 ± 1.57*3.42 ± 1.37*4.94 ± 1.58*AMACR（ng/mL）3.17 ± 0.67 3.41 ± 0.91 3.72 ± 0.77 2.79 ± 1.36 3.40 ± 1.61 3.54 ± 1.71 4.54 ± 1.88 3.17 ± 1.32*5.49 ± 0.71*尿肌氨酸（ng/mL）344.79（ 102.17， 807.47）*794.03（ 318.58，1 003.19）*1 087.81（ 756.48，1 416.03）*201.45（ 89.31， 730.87）*796.10（ 324.54，1 014.81）*932.90（ 665.41，1 278.70）*1 348.50（1 080.29，1 477.66）*713.97 ± 433.98*1 312.35 ± 194.92*

2.3 各指标单项及联合检测对PCa的诊断效能单项检测时，AMACR诊断PCa的约登指数、灵敏度及准确度最高，尿肌氨酸诊断的ROC曲线下面积（AUC）及特异度最高，但各指标单项诊断PCa的AUC差异并无统计学意义（P均＞0.05）。各指标联合检测对PCa诊断的AUC均高于各单项检测（P均＜0.05），其他诊断效能参数也均高于单项检测。见表3。

表3 各指标单项检测及联合检测对PCa的诊断效能

3 讨论

PSA是PCa最常见的早期筛查指标，与PCa细胞生长密切相关。PCa细胞的迅速生长可导致前列腺腺泡、导管腔与血液循环系统的屏障遭到破坏，使PSA分泌至细胞间隙及血液中，从而导致血清PSA升高［11］。但随着临床的广泛应用，发现其对PCa诊断的灵敏度及特异度均不够理想，已无法满足目前早期、精确诊断的临床要求［12-13］。本研究结果显示，PCa组患者血清PSA水平升高，且与PCa分化程度、病理分期及骨转移发生密切相关；ROC曲线分析结果显示，血清PSA对PCa和前列腺良性增生具有一定的鉴别诊断价值，但其灵敏度和特异度均并不十分理想，漏诊及误诊可能性均较高。因此，寻求新的肿瘤标志物或联合诊断方法已成为目前PCa早期筛查、诊断及指导临床治疗的重要课题。

肌氨酸是甘氨酸的代谢产物，在能量代谢中起重要作用。有研究发现，PCa患者组织细胞中肌氨酸水平升高，且易在尿液中检测到；尿肌氨酸可诱导良性前列腺上皮病变并促进其癌变，可能是PCa细胞侵袭和进展过程中潜在的一种代谢产物［14-15］。TGF-β1广泛分布于上皮、神经、组织细胞等，对肿瘤免疫抑制、细胞增殖、血管增生、侵袭及转移等均具有调节作用。已有研究发现，其可能与PCa发生及进展有关［16］。uPAR属于糖基化表面膜蛋白，能被某些蛋白酶在其结构域Ⅰ、Ⅱ之间裂解而使其以溶解性uPAR的形式由细胞表面脱落至血液中［8］。有研究发现，PCa患者血液中uPAR升高，且随肿瘤进展而逐渐升高［17］。Gleason评分是判断PCa分化程度的重要指标，评分越高，分化程度越低［18］。本研究结果显示，PCa患者尿肌氨酸及血清TGF-β1、uPAR水平均较前列腺良性增生患者及健康人群升高，且均与PCa患者Gleason评分、TNM分期及骨转移密切相关；同时ROC曲线分析结果显示，上述各指标对PCa和前列腺良性增生的鉴别诊断价值也均略高于PSA，但灵敏度仍较低。这提示尿肌氨酸及血清TGF-β1、uPAR可能均对PCa早期诊断及病情评估有一定价值，但用于PCa的早期筛查效果也并不理想。AMACR是一种特异性自身抗体，能与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合，表现为在肿瘤组织及血清中的过度表达，且在癌症早期即可出现明显变化［9］。另有研究发现，PCa患者血清AMACR水平升高，但与肿瘤分化程度及病理分期并无相关性［19］。本研究结果显示，PCa患者血清AMACR水平较前列腺良性增生及健康人群升高，且与PCa骨转移密切相关，但与PCa分化程度及病理分期并无相关性，与赖飞等［19］研究结论基本一致；而ROC曲线分析结果显示，血清AMACR鉴别诊断PCa和前列腺良性增生的AUC也略高于PSA，但灵敏度为0.713，仍不十分理想。本研究各指标联合检测对PCa和前列腺良性增生鉴别诊断的AUC值、约登指数、灵敏度、特异度、准确度均较单项检测显著提高，表明各指标联合检测提高了对PCa的临床诊断效能，降低误诊及漏诊率，这可能与联合检测能从不同角度对PCa进行综合评估有关。

综上所述，PCa患者血清 TGF-β1、uPAR、AMACR及尿肌氨酸较前列腺良性增生患者升高，各指标对PCa均有一定的诊断价值，且联合检测的诊断效能更高。但由于本研究为单中心研究且样本量相对较小，实验结果可能存在一定程度的偏倚，仍有待进一步多中心、大样本研究加以证实完善。