慢性活动性EB病毒感染合并冠状动脉扩张3例

钱冰涛 董 莉 石学锋 罗荣牡 宋 庆*

航天中心医院儿科 (北京 100049)

慢性活动性EB病毒感染很少见，但其对多脏器造成不可逆损伤，对于临床症状反复并持续病程3月的患者，一定要尽早识别慢性活动性EB病毒感染(CAEBV)[1]。CAEBV病情复杂凶险，诊治棘手，死亡率高，越来越受到关注。EBV持续感染一般通过外周血中检测到高水平的EBV-DNA来确诊[2]。所以对于EB病毒感染后临床症状反复，EBV核酸拷贝数持续阳性或炎性指标进行性升高，临床需警惕慢性活动性EB病毒感染、EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症等疾病。

1 资料与方法

1.1 病例来源资料选取2020年5月至2022年6月北京航天中心医院儿科住院并确诊为3例慢性活动性EB病毒感染合并冠状动脉扩张临床资料进行回顾性分析，本研究通过航天中心医院医学伦理委员会批准，临床病例资料均有监护人签署知情同意书。随访：通过来院门诊复查或电话随访。

纳入标准：均符合中华医学会儿科学分会感染学组慢性活动性EB病毒感染诊断标准。2005年以Okano等[3]对 CAEBV 的诊断提出了修改建议，认为病程>3个月，抗 EBV-VCA-IgG≥1：640和抗 EBV-EA-IgG≥1：160 即可，同时须要做组织病理学、分子生物学、免疫学等实验室检查。

1.2 方法回顾性分析3例慢性活动性EB病毒感染合并冠状动脉扩张，甚至形成冠脉瘤的临床资料。从病历中收集并分析患儿的临床表现，常规实验室检查结果，冠脉超声+动脉超声，EB病毒抗体及血清EBV-DNA检测结果。

1.3 临床资料病例1，2岁4个月幼儿，以“间断发热5月余”起病，5个月前首次出现发热，伴有肝功能损害、血象减低，查体患儿颈部淋巴结肿大，外院查EBV-DN A(全血)为1.67×107/L，考虑EB病毒感染，予更昔洛韦抗病毒治疗，治疗效果欠佳，EBV-DN A(血浆)1.1×103/L，EBV-DN A(PBMC) 9×105/L，考虑慢性活动性EB病毒感染，相继完善嗜血情况评估和骨髓活检，提示(髂骨)符合EB病毒感染相关骨髓改变；颈部淋巴结活检，提示：EB病毒感染相关淋巴增殖性疾病(1级)；原位杂交结果：EBER(+)，基因分析报告示未发现与疾病表型相关的明确致病性变异，目前未见肿瘤性疾病、自身免疫性疾病、免疫缺陷性疾病证据，诊断慢性活动性EB病毒感染成立。先后予以激素、VP-16、芦可替尼治疗，患儿仍有发热，头痛主诉不清晰，期间完善脑脊液EBV-DNA：6.89×103 Copies/mL，患儿存在中枢神经系统受累，诊断EB病毒脑炎。头颅CT平扫未见明显异常，头颅MR平扫示双侧大脑半球脑沟增宽、加深，双侧侧脑室增宽，部分副鼻窦粘膜增厚，头颅MR平扫静脉成像示菱形窦汇，头颅MRA未见明显异常。遂予以芦可替尼+LDEP进行第一次化疗，过程较顺利，期间每隔约4天监测一次可溶性CD25水平，其数值由11366pg/mL逐渐降至3239pg/mL。2周后予第二轮芦可替尼+LDEP化疗，第1剂门冬酰胺酶后监测生化提示淀粉酶、脂肪酶有所升高，完善腹部超声后考虑存在急性胰腺炎，遂将化疗方案调整为(免门冬酰胺酶)DEP方案继续化疗。化疗第20天结果回报，EBV-DN A(全血)为9.92×106Copies/mL，EBV-DN A(血浆)为4.25×103Copies/mL，复查淀粉酶、脂肪酶均较前好转。期间完善心脏彩超示左冠状动脉内径增宽，左侧冠状动脉主干内径3.0mm，分叉处4.5mm，左前降支内径3.5mm，左回旋支内径2.9mm，查心电图示完全性右束支传导阻滞。此次患儿第二轮化疗结束，家属为行异基因造血干细胞移植进一步控制患儿病情转入我院。患儿化疗后接受了异体造血干细胞移植，移植后出现慢性移植物抗宿主病(皮肤)，表现为头皮及背部皮肤粟粒大小皮疹。复查相关化验检查，骨髓细胞形态：骨髓增生Ⅲ～Ⅳ级，粒系占50.4%，红系占35.3%，巨核细胞各型可见，血小板成簇可见。复查腹部超声未见肝脾肿大。头颅核磁提示脑内多发异常信号，较前略进展。心脏超声提示冠脉增宽较前未见明显变化，骨龄发育正常。

病例2，13岁男童，以“反复发热伴咽痛10天，右侧眼眶肿胀1天”起病。患儿于2021年4月30日出现发热伴咽痛，于5月3日于当地输液等治疗效果欠佳。5月10日于社区查血常规+CRP:白细胞6.61×109/L，红细胞4.4×1012/L，血红蛋白101g/L，血小板177×109/L，C反应蛋白67.1mg/L，予输液治疗1天，仍伴反复发热。于5月10日出现右侧眼眶周围肿胀，伴压痛，查体贫血貌，肝、脾轻度肿大，住院期间完善检查，血常规：白细胞7.38×109/L，红细胞4.19×1012/L，血红蛋白92g/L，血小板168×109/L，中性粒细胞计数6.04×109/L；CRP:94.7mg/L；PCT:0.14ng/mL；血沉95mm/h；EBV-VCA-IgG>750U/mL；EBV-DNA(全血)5.02×106Copies/mL；抗核抗体阴性；胸部CT示: 两肺多发间实质病变，考虑感染？腔静脉后增大淋巴结影双侧胸腔积液，右侧著，诊断肺炎、胸腔积液。患儿右侧眼眶肿胀，局部皮肤暗红色，局部触痛明显，眼眶CT考虑蜂窝织炎：邻近副鼻窦含气差，右侧内眦处软组织增厚并右侧鼻泪管未见含气，入院后眼科会诊鼻泪管冲洗出较多脓血性液体，故诊断眼眶蜂窝织炎、鼻窦炎。入院后检查有心包积液、胸腔积液、腹腔积液及盆腔积液，故诊断多浆膜腔积液。予阿昔洛韦抗病毒，厄他培南抗感染，妥布霉素、加替沙星凝胶眼部局部抗感染，效果欠佳。患儿查心脏彩超提示左房内径增大，右侧冠状动脉显示长度约43.3mm，起始部宽约5.5mm，远端宽约4.0mm，左侧冠状动脉显示长度约26.9mm，起始部宽约6.0mm，近端可见瘤样扩张，诊断双侧冠状动脉瘤。患儿心电图提示T波改变、异常U波，诊断心肌炎。冠脉增强CT提示左、右冠状动脉均呈瘤样扩张，有动脉窦部及升主动脉增宽，故诊断主动脉扩张。余检查提示患儿存在低蛋白血症，口腔黏膜溃疡。积极予抗感染对症，复查EBVDN A全血及血浆升高，EB病毒抗体提示EBV-EA-IgG(+)，EBVVCA-IgG(+)亲和力高，故考虑EB病毒感染相关淋巴细胞增殖性疾病？遂行颈部淋巴结活检，病理提示：(左侧颈部)符合EB病毒感染相关淋巴结改变，EB病毒阳性细胞为T细胞。免疫组化结果：CD3(T细胞+)，CD20(B细胞+)，CD30(散在活化细胞+)，ALK(-)，CD4(少最T细胞+)，CD8(较多T细胞+)，Gram-B(散在+)，CD56(散在+)，Ki-67(滤泡外20%+)，CD21(FDC网+)，CD68(组织细胞+)，CD1a(-)，CD34(血管+)，CD138(局灶+)，CD163(单核组织细胞+)，CD5(T细胞+)。原位杂交结果：EBER(+)。同时行骨穿送检骨髓液，骨髓病理结果：(髂骨)符合EB病毒感染相关骨髓改变伴T细胞增生。骨穿组织，可见骨髓成分，髓内见造血细胞无明显减少，三系可见，散在巨核细胞，淋巴细胞及单核细胞相对增生，偶见吞噬血细胞现象，未见淋巴瘤证据。免疫组化结果：CD3(少量及小灶+)，CD20(散在+)，CD30(-)，ALK(-)，CD4(偶见+)，CD8(散在及小灶+)，Gram-B(偶见+)，CD56(偶见+)，Ki-67(70%+)，CD163(部分+)，MPO(部分+)，TdT(1%+)，EBNA2(-)；特殊染色结果：网织纤维(-)；原位杂交结果：EBER(+)等相关化验检查。故患儿诊断慢性活动性EB病毒感染明确，患儿存在多脏器受累，诊断多浆膜腔积液、心肌炎、主动脉扩张、双侧冠状动脉瘤(见表3)，同时合并肺炎、眼眶蜂窝织炎、鼻窦炎、口腔黏膜溃疡。追问病史，患儿1岁4个月时曾因间断发热就诊，诊断EB病毒感染，热退后病情好转出院。患儿自8岁起，每年有发热3～4次，部分原因未明。3个月后患儿进行了异体造血干细胞移植，移植后出现急性移植物抗宿主病，复查心脏彩超，双侧冠脉扩张、冠脉瘤无明显好转。

病历3，患儿3岁女童，以双下肢皮疹起病，2年余前因双下肢皮疹就诊于外院，诊断“过敏性紫癜”,予“芦丁片、维生素C等”口服治疗,治疗期间出现双侧踝关节肿痛,遂转至陕西省人民医院，查EBV相关抗体检查提示阳性,予以加用“双嘧达莫片及甲泼尼龙片(具体用量不详)”口服治疗,好转出院,甲泼尼龙片口服2月后减停;期间未复查EB病毒相关化验检查。随后患者因发热、咳嗽再次就诊，查体肝脾明显肿大，颈部多发淋巴结肿大，复查EBV-DNA(全血)3.94×103/L,予抗病毒、抗感染及雾化对症治疗，期间查体发现患儿肝脾较前肿大明显，查患儿EBV-DNA(全血)1.14×107/L，EBV -CA- IgG、EBV -EA- IgA及EBV- NA- IgG均阳性，胸部CT示双肺广泛分布间质性肺炎并弥漫片状影,双侧胸腔少量积液,符合EB病毒间质性肺炎浸润，存在心包积液，肺动脉主干增宽。心脏超声提示动脉导管未闭，肺动脉宽端3mm，右冠状动脉内径增宽，起始部宽约3.3mm，患儿胸部CT提示心脏增大，肺动脉主干增宽，24小时动态心电图提示房性早搏、T波改变、异常U波，BNP183.00pg/mL，复查心脏超声仍可见少量心包积液，动脉导管未闭(管型)，动脉水平左向右分流，诊断心肌炎，心功能不全。腹部超声提示肝、脾肿大,肝实质回声增粗,门静脉主干及脾静脉增宽,腹腔少量积液,腹腔多发肿大淋巴结，抗链球菌溶血素、类风湿因子阴性，期间监测EB病毒仍有复制，EB病毒载量均大于103/L，考虑诊断慢性活动性EB病毒感染明确。患儿存在多脏器受累，肝脾肿大，肺动脉增宽，右冠状动脉内径增宽，间断予改良CHOP方案化疗，共8周，化疗过程顺利，患儿间断发热，期间监测EB病毒有复制，EB病毒载量均大于103/L，随后进行了异体造血干细胞移植，移植后出现肝排异，合并肺炎、腹腔感染、败血症，予抗排异药物后稍有好转，复查心脏彩超仍有右冠状动脉内径增宽(因经济原因，家长未规律复查)。

随访至2022年6月30日3例患儿均已行造血干细胞移植术，排异反应已控制，门诊随访监测超声心动图+冠脉，仍遗留冠脉扩张，见表3。

表1 病例1慢性活动性EB病毒感染-冠脉扩张情况

表2 病例2慢性活动性EB病毒感染-冠脉扩张情况

表3 3例慢性活动性EB病毒感染冠脉扩张复查情况

2 讨 论

国内对于慢性活动性EB病毒感染(CAEBV)的相关研究较少，多为个案报导或小样本总结。一项纳入53例儿童CAEBV的研究报导儿童CAEBV平均年龄为 6.3 岁(6个月～15 岁)。针对国内CAEBV患者中 EBV感染细胞类型的一项小样本的研究。该研究纳入的10例CAEBV 患者中有7例检测到了病毒感染的细胞类型，其中6例为T细胞，1例为NK细胞[4]。一项纳入96例儿童CAEBV研究报导，其中男性50例，女性46例，诊断年龄中位数为6.7岁(0.6～17.6岁)。最常见的临床表现为发热、淋巴结肿大和肝脾肿大。其中33名患儿(36.3%)也被诊断为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)。EBV仅感染T淋巴细胞占15例(33.3%)，仅感染NK细胞17例(37.8%)，同时感染T细胞和NK细胞13(28.9%)。随访结束时26名儿童死亡，60名存活，10名失去随访，生存率为69.8%[5]。

东亚地区 CAEBV 发病年龄为9个月～53岁(平均11.3 岁)。其临床表现与欧美国家不同，患者经常出现发热、肝脾肿大、淋巴结肿大；其他症状有血小板减少、贫血、皮疹、腹泻和葡萄膜炎。有时会合并噬血细胞综合征、凝血功能障碍、消化道溃疡、消化道穿孔、中枢神经系统受累、心肌炎、间质性肺病、多器官衰竭和败血症等，偶见冠状动脉瘤[6]。

川崎病是儿童和青少年以及远东地区最常见的病因。慢性活动性EB病毒感染需要与不典型川崎病鉴别，有文献报道川崎病和CAEBV冠脉扩张和冠脉瘤病理改变不同[7]。1996年Atsuko N报道一例CAEBV合并巨大冠状动脉瘤和主动脉瘤的尸检病例。一名5岁的日本女孩尸检时心脏重110克，发现双侧冠状动脉瘤。显微镜下研究显示其淋巴性血管炎累及冠状动脉、冠状静脉和主动脉。免疫组化显示CD3、CD45、(UCHL-1)、CD43(DF-T1)等淋巴细胞的浸润。通过使用EBV编码的RNA-1(EBER1)探针进行原位杂交，大多数T淋巴细胞中都存在EBV[8]。证实EB病毒感染累及冠脉的病理改变，与川崎病免疫因素所致冠脉炎症反应不同。

Jeong H 报道一例伴有巨大冠状动脉瘤的CAEBV病例。患儿是一名6岁男孩，他有5次发热、颈部淋巴结病和肝脾肿大。第二次入院时行超声心动图+冠脉检查，检测到6 mm的双侧冠状动脉瘤。淋巴结组织原位杂交检测EBV，外周血和骨髓中PCR检测EBV阳性。用更昔洛韦和干扰素(IFN-α)治疗5周。治疗第12天，外周血EBV-PCR转为阴性。患儿随访两年，发热和淋巴结肿大好转，仍遗留较大的冠状动脉瘤[9]。

Xiao H 报道了一个特殊的CAEBV病例，患儿早期没有典型的IM样症状，但表现为严重和进行性冠状动脉瘤(CAA)、腹主动脉病变和严重葡萄膜炎。这是一名4岁女孩，无特殊病史，主诉视力下降10个月，运动后咳嗽3个月。视力模糊在一个月内迅速恶化，直到只剩下光感。她被诊断患有葡萄膜炎和白内障，并接受了强的松和环孢素A治疗。但她的视力没有因此得到改善。查体发现肝脾肿大，外周血EBV-DNA阳性、EBV抗体阳性(EBV -CAIgG、EBV -EA- IgA和EBV- NA- IgG)，骨髓活检EBER(+)，诊断为CAEBV。超声心动图提示双侧冠状动脉瘤样扩张(内径分别为5.0mm和5.7mm)，腹部CT扫描显示主动脉壁增厚，以及节段性腹主动脉狭窄和扩张。她接受了同种异体HSCT，并在HSCT后进行了白内障手术。HSCT后外周血中未检测到EBV-DNA。她的CAAs没有进展，葡萄膜炎得到了很好的控制。HSCT术后3年，她的视力逐渐恢复。因此，早期识别和诊断CAEBV对改善其预后至关重要。因此对于不典型病例，应尽早做出正确诊断，并提供及时的治疗[10]。

小儿冠状动脉瘤(CAA)主要见于川崎病和CAEBV，而病毒相关性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)患者中少见。Guilian等[11]报告一例儿童EBV相关性HLH合并心包积液和多发CAA，而患者不符合川崎病或慢性活动性EBV的诊断标准。该病例表明，对于长期发热且EBV -DNA拷贝数较高的患者，应常规完善超声心动图+冠脉检查检查，有助于评估病情，并且CAA可能会影响心脏事件高危患者的预后。

本次回顾性报道3例慢性活动性EB病毒感染出现冠状动脉扩张，甚至形成冠脉瘤的情况，其治疗是否同川崎病一样需要免疫治疗+抗凝治疗，还是仅靠针对原发病的化疗+抗凝治疗，有待专家共同商定治疗方案。3例随访至2022年6月30日3例患儿均已行造血干细胞移植术，排异反应已控制，门诊随访监测超声心动图+冠脉，仍遗留冠状动脉扩张、冠脉瘤。我们在此报道这3例慢性活动性EB病毒感染出现冠状动脉扩张，甚至冠脉瘤，因此建议对患有慢性活动性EB病毒感染的患者应常规进行超声心动图+冠脉检查，对于EB病毒感染持续发热或者EB病毒载量持续阳性的病例，也建议进行超声心动图+冠脉检查。