黄芪中药制剂治疗骨质疏松症疗效及安全性的Meta分析

吴琪，云洁，陈倩，刘芯言

骨质疏松(osteoporosis，OP)是一种常见于中老年人的骨代谢性疾病，表现为骨量低下、骨微结构破坏，以易发生骨折为主要特征的退行性病变[1]。WHO报道，全球近2亿人受OP疾病困扰，其发病率在老年常见病中已上升至第七位，且逐年上升。至2018年，我国OP患病率仅在50岁以上人群中就高达19.2%，其中低骨量人群占比达46.4%[2]。西医治疗OP的主要手段是使用骨吸收抑制剂、促进骨形成的药物等，但部分药物长期或大剂量使用可能产生子宫增生、心血管反应等副作用或增加癌症风险[3-4]。除上述毒副反应外，骨质疏松的西药治疗还存在周期长，价格高昂等缺点。近年来中药黄芪治疗OP有效性的研究逐渐增多，因此本研究建立科学准确的文献检索策略，全面检索收集较佳的临床研究证据对含黄芪中药制剂治疗OP效果的相关文献进行了系统评价，以确定其对治疗OP的有效性，以期为黄芪用于治疗OP提供可靠的证据。

1 资料与方法

1.1 选取标准 纳入标准：纳入对象均符合骨质疏松的诊断标准，性别、种族不限；完全随机对照试验临床研究，包括文献明确提及运用抛硬币、计算机编码等方法进行随机分组。排除标准：无法获取全文资料；综述、系统评价、评论、动物实验类等非临床研究文献；非完全随机对照临床试验；重复发表的文献。

1.2 干预措施 治疗组以含有黄芪的中药制剂(汤剂、丸剂、颗粒剂等)。可联合其他疗法：如常规对症治疗等；对照组给予不含黄芪的中药制剂、西医常规治疗等。

1.3 结局指标 主要结局指标：临床有效率、骨密度(BMD)。次要结局指标：疼痛评分、中医证候评分、骨代谢生化指标、安全性观察。

1.4 检索策略 检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献服务系统、维普(VIP)、万方(Wanfang)、PubMed、Cochrane图书馆、EMbase、Web of science数据库，检索时间均以各数据库建库时间至2022年9月。中文检索词为“黄芪、黄芪制剂、黄芪多糖”“骨质疏松、骨密度、骨量减少、骨代谢等”“随机对照试验、随机、对照”，英文检索词以“Huangqi”“osteoporosis，postmenopausal osteoporosis”，“bone mass，bone density，bone metabolism”进行检索。

1.5 文献质量评价 根据Cochrane RCT的评估标准，由2名经过的培训成员独立评估。条目包括：随机序列的生成(选择偏倚)；分配隐藏(选择偏倚)；实施者和参与者均实行盲法(实施偏倚)；评价结局是否采用盲法(测量偏倚)；结局数据不完整(失访偏倚)；选择性发表(发表偏倚)；其他偏倚来源(其他偏倚)。评价指标为高风险、低风险和不清楚。

1.6 统计学方法 采用Review Manager 5.4分析结果。二分量用优势比(OR，95%CI)，连续性变量用标准化差值(SMD，95%CI)表示。采用I2检验纳入文献数据结果的异质性，若纳入的研究间存在异质性则要进行亚组分析或敏感性分析。当P＞0.05和I2＜50%时，采用固定效应模型，当P＜0.05和I2＞50%时，采用随机效应模型。若出现临床异质性过高且不可合并的结果，则采用描述性分析。

2 结果

2.1 筛选流程及结果 检索文献共993篇，重复文献221篇剔除后得772篇；排除综述、动物实验、评论等437篇不符合纳入标准的文献，得335篇；阅读摘要及题目，剔除文献230篇得105篇，剔除非RCT得57篇，通过阅读全文得21篇，再剔除干预措施不符的2篇，结果最终纳入的文献共19篇，见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 文献基本情况 本研究共包括19[5-23]篇符合标准的文献，共1 373例患者，其中对照组683例，试验组690例患者。纳入的患者基线方面差异无统计学意义，P＞0.05。

2.3 纳入文献基本特征和质量评价 纳入的19篇文献均为完全随机对照试验，19篇文献中的数据均完整，有1篇[8]进行了分配隐藏，其他均未提及，结果见图2。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

图2 文献偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 有效率 共纳入13项[5,8-9,11-15,17-20,22]结果P＝0.67，I2＝0%，各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型。OR＝4.01，95%CI(2.77，5.81)，P＜0.000 01，差异具有高度统计学意义，证明含黄芪中药制剂治疗可提高骨质疏松治疗的有效率，图中所有菱形均位于无效线右侧，说明该OR值有统计学意义，见图3。

图3 临床疗效森林图

2.4.2 骨密度 共纳入16项[5-7,9-12,14-18,20-23]研究提及了骨密度的比较，P＜0.000 01，I2＝95%，用随机效应模型。结果显示：MD＝0.10，95%CI(0.05，0.15)，P＝0.000 2，差异具有统计学意义，表明含黄芪中药制剂可改善患者骨密度，达到预防和治疗因骨量减少而引起的骨质疏松的目的。其中糖尿病性骨质疏松亚组P＝0.13＞0.05，差异无统计学意义，表明含黄芪中药制剂治疗短期内可能并不能明显改善糖尿病骨质疏松患者的骨密度，或与纳入相关研究较少有关，见图4。

图4 骨密度森林图

2.4.3 疼痛评分 共纳入6项[7，10，13，16-17，23]研究提及了疼痛评分的比较，P＜0.000 01，I2＝93%，用随机 效 应 模 型。 结 果 显 示SMD＝-1.16，95%CI(-2.02，-0.29)，P＜0.000 01，差异具有高度统计学意义，表明含黄芪中药制剂治疗可有效缓解骨质疏松患者的疼痛，见图5。

图5 疼痛评分森林图

2.4.4 中医证候评分 共纳入5项[5，11，17，20，22]研究提及了中医证候评分的比较，P＝0.09，I2＝71%，用随机效应模型。结果显示MD＝-2.51，95%CI(-3.70，-1.33)，P＜0.000 1，差异具有高度统计学意义，表明含黄芪中药制剂治疗可有效缓解患者临床症状，见图6。

图6 中医证候评分森林图

2.4.5 骨代谢生化指标 共纳入8项[5，7-9，11-12，16-17]研究提及了血钙指标的的比较，P＜0.000 01，I2＝96%，用随机效应模型。结果显MD＝0.17，95%CI(-0.15，0.35)，P＝0.06＞0.05，差异无统计学 意 义；共 纳 入6项[5，7-8，11-12，16]研 究 提 及 了 血 磷 指标的比较，结果P＝0.000 5，I2＝78%，用随机效应模型。结果显示MD＝-0.08，95%CI(-0.19，0.03)，I2＝0.14＞0.05，差异无统计学意义，表明口服含黄芪中药制剂短期治疗对骨质疏松患者的血磷、血钙浓度影响不明显。

2.4.6 安全性观察 共纳入6项[9-11,13，16，21]研究提及了不良反应，P＝0.06，I2＝52%，因此用随机效应模型。结果显示MD＝0.57，95%CI(0.19，1.65)，P＝0.30＞0.05，差异无统计学意义。其中吴倩等[11]、张磊[9]、楚永杰等[21]的研究中出现的不良反应均为轻微的胃肠道反应。而王海燕等[13]、陈衍尧等[10]、吕金柱等[16]的研究中对照组不良反应为肌酐轻度增高、皮疹、肌痛等，因此含黄芪中药制剂的安全性优于西药和仙灵骨葆胶囊等中成药。

2.5 发表偏倚 发表偏倚对纳入分析的文献大于10篇以上者进行发表偏倚分析，以骨密度为例，李贺等[18]和钟钻仪等[6]的研究对偏倚风险影响较大，剔除后MD＝0.05，95%CI(0.03，0.08)，P＜0.000 1，异质性降低，I2＝72%，见图7。

图7 骨密度漏斗图

3 讨论

3.1 含黄芪中药制剂对骨质疏松患者疼痛、骨代谢、骨密度等的影响及其作用机制 本研究结果显示，单独或联合使用含黄芪中药制剂能够有效改善患者疼痛、临床症状、骨密度等。中医骨质疏松症的主要病因是脾肾两虚，与血瘀相关，故治疗上多以补肾健脾为主，兼以益气活血[24]。黄芪作为传统中药材，具有补正气、壮脾胃等功效[25]。现代药学研究表明，黄芪含有多种活性成分，包括黄芪多糖、多种氨基酸等[26]，不仅可以抗感染、保护肝肾等，还可以抗骨质疏松生物活性[27]。有实验表明黄芪对可以使骨细胞分化成熟的重要标志物碱性磷酸酶（ALP）高表达，促进骨形成[28]，同时黄芪多糖可通过下调骨折风险系数(OSI)及RANKL/OPG抑制骨吸收[29-30]。吴倩[11]的研究表明黄芪多糖(APS)可以改善2型糖尿病胰岛素抵抗大鼠胰岛素抵抗状态。张珊珊[8]的研究表明含黄芪制剂益肾壮骨合剂对老年2 型糖尿病有明显的降血糖作用。欧莉等[7]的研究表明黄芪配伍熟地为主药，可以提高体内雌激素(E2)和降钙素(CT)水平，从而促进机体对钙的吸收和骨内钙的沉积。本文研究显示黄芪中药制剂对骨代谢生化指标(血钙、血磷)差异无统计学意义(P＞0.05)，说明患者的骨量减低可能不伴有骨软化，或是对照组和治疗组患者血钙、血磷在治疗后均有改善，但短期内不明显。通过此次研究表明含黄芪中药制剂对各种原因引起的骨质疏松均具有较好的治疗作用，可以有效促进疾病康复，值得继续研究推广。

3.2 研究的局限性 纳入研究一般特征有差异，如纳入文献样本量的大少，纳入患者的中医证型及耐受程度、每次干预的时间以及干预的疗程以及含黄芪中药制剂多为中药复方制剂，成分复杂，黄芪用量等的不同都会使研究的异质性增加。

4 小结

综上所述，含黄芪中药制剂能有效促进骨质疏松患者的康复，缓解疼痛。但纳入的随机对照研究还存在诸如缺乏严格的研究设计和样本量不足等问题，后续研究，应对黄芪的用量进行标准化研究，以便筛选出适宜的药物配伍、合理的治疗周期等，为今后的应用提供更可靠的证据。