中国肝硬化临床试验注册现状分析*

赵建丰 代静慧 闫园园 刘淑雅 马素平

1.河南中医药大学第一临床医学院 (河南 郑州，450046) 2.河南中医药大学第一附属医院

肝硬化是一种常见的慢性肝病，给世界带来了沉重的负担。在2010年全球187个国家疾病负担报道中，由肝硬化导致死亡人数从1980年近68万人，增长到2010年的100多万人[1]。我国肝硬化及慢性肝病人数从1990年的683万人升高到2016年的1 186万[2]，因此，肝硬化相关疾病研究愈发重要。临床试验注册是试验实施前的重要步骤，一方面符合研究者保护受试者的责任，另一方面可对研究者的试验进行追踪及质控[3]。中国临床注册中心是世界卫生组织国际临床注册平台认证的一级注册机构[4]。本文通过检索中国临床试验注册中心肝硬化相关临床试验研究[5]，分析探讨目前我国肝硬化临床注册试验的研究现状，以期为临床研究者提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 在中国临床试验注册中心(www.chictr.org.cn)输入检索关键词“肝硬化”，检索所有与肝硬化相关疾病，注册状态不限，注册时间从建库至2021年8月15日。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：所有符合肝硬化相关的临床试验(包括干预性研究、观察性研究、相关因素研究、诊断试验研究等)，不限发表语言、疾病类型、适用对象、招募情况等。排除标准：重复注册或者注册信息出现问题的试验。

1.3 资料提取 由2名研究者根据纳入及排除标准，各自独立的筛选文献及提取资料，并最后交叉核对。若双方产生分歧，则通过讨论或者进行第三方协商解决。资料提取的核心内容：①试验的基本信息包括题目、注册状态与时间、注册人来源机构及地域、研究疾病等；②注册试验类型与设计方案；③主要干预措施、干预指标与结果等。

1.4 统计学方法 研究者核对后把数据录入Excel软件中，整理相关数据，利用SPSS软件进行统计分析。

2 结果

2.1 研究注册数量与时间 检索出肝硬化相关临床试验研究233项，排除非临床试验1篇及重复注册试验2篇，最终纳入研究项目230项。注册时间为2007年12月27日至2021年8月15日，其中2018年至2020年8月注册154项，2015～2018年36项，2010～2015年35项，2007～2010年5项，其中2018年至2021年8月注册数占比67.0%，2015年至2021年8月注册数占比82.6%。

图1 肝硬化相关临床试验注册年份及数量

2.2 注册试验单位地域分布情况 符合纳入及排除标准的230项注册单位共覆盖全国26个省份，其中位列前四的分别是北京市(46项，占比20.0%)、上海市(40项，占比17.4%)、四川省(26项，占比11.3%)、广东省(21项，占比9.1%)，四省总占比57.8%。剩余省份按总量高低依次为：重庆市、山东省(各14项，占比6.1%)，浙江省(11项，占比4.8%)，江苏省、湖北省(各10项，占比4.3%)，辽宁省、安徽省、天津市(各4项，占比1.7%)，吉林省、甘肃省、陕西省、江西省(各3项，占比1.3%)，河南省、广西省、福建省、新疆维吾尔自治区(各2项，占比0.87%)，云南省、宁夏回族自治区、青海省、黑龙江省、河北省、湖南省(各1项、占比0.4%)。

2.3 研究类型分布 符合纳入及排除标准的230项肝硬化相关注册试验分布情况：干预性研究(116项，占比50.4%)、观察性研究(77项，占比33.5%)、诊断试验(19项，占比8.2%)、相关因素研究(12项，占比5.2%)、预后研究(5项，占比2.1%)。

2.4 干预措施分析 纳入230项注册试验中，共116项试验为干预性研究，干预措施主要包括西药干预(41项，占比35.3%)、中药干预(24项，占比20.7%)、外科手术(23项，占比19.8%)、细胞及骨髓移植(9项，占比7.8%)、检查手段(7项，占比6.0%)、中医外治(4项，占比3.4%)、饮食管理(4项，占比3.4%)、康复及护理(3项，占比2.6%)及随访平台建立(1项，占比0.8%)。西药干预中主要以替诺福韦、恩替卡韦等乙型肝炎抗病毒药物为主，其次包括NBSS制剂、益生菌、乳果糖等；中医治疗除24项口服中药外，还有脐贴等4项中医外治手段；外科手术包括脾切断流术、贲门离断术、TIPS等；移植治疗包括6项脐肝细胞移植、1项异体肝细胞移植、1项骨髓移植及1项粪菌移植；检查包括栓塞弹力图、磁共振弹性成像技术等；此外还有营养治疗、康复及护理、随访平台建立等项目研究。

2.5 主要结局指标 纳入的230项注册试验中，排除2项无主要结局指标，共有290项主要结局指标，包括87种主要结局指标。按出现次数≥3次排序为：血常规、肝功能、凝血功能、血氨等血液检验(共57次，其中肝功能36次、血常规10次、凝血功能8次、血氨3次)，肠道微生物(18次)，预后相关及生存情况(18次)，再出血(15次)，食管胃底静脉曲张程度(13次)，HBV DNA(12次)，腹水(9次)，门脉压梯度(8次)，肝脏硬度值(8次)，肝性脑病等并发症(8次)，CT、MRI、超声等辅助检查成像(7次)，门静脉血栓(7次)，肝功能分级(6次)，代谢组学(6次)，丙型肝炎病毒载量(5次)，肝纤维化指标(5次)，肝脏病理(5次)，乙型肝炎病毒标志物(4次)，肿瘤发生率(4次)，术后并发症相关(4次)，脾脏大小(4次)，AFP(3次)，SEN/SPE/ACC/PVV等(3次)，呼吸抑制(3次)，内毒素(3次)，临床有效率(3次)，终末事件有效率(3次)，年龄/性别/BMI等基本信息(3次)，免疫指标(3次)。还有一些指标出现次数较少，比如微生态基因、图像质量、mRNA、住院天数、再入院次数、血流动力学、医生满意程度等。

2.6 注册试验疾病类型 纳入230项注册试验项目，其中单纯肝硬化相关项目52项，包括肝硬化的病因11项、肝硬化物质代谢4项、肝硬化营养状态5项、肝硬化护理1项等；肝硬化合并门脉系统疾病项目65项，包括门脉压力11项、门脉血栓行管9项、门脉压力增高导致出血45项(食管胃底静脉曲张43项，门脉高压性胃病2项)；肝硬化腹水13项，其中并发自发性腹膜炎项目2项；肝硬化肠道菌群相关研究10项；肝性脑病研究项目8项；肝硬化结节(癌前病变)项目2项；肝硬化合并肝癌14项；肝硬化脾功能亢进项目2项；肝硬化合并其他系统疾病13项，包括肝硬化合并糖尿病3项、合并骨质疏松1项、合并肌肉减少症1项等；乙型肝炎肝硬化相关项目35项；原发性胆汁性肝硬化5项；酒精性肝硬化2项；非酒精性脂肪性肝硬化2项；其他原因导致肝硬化7项(丙型肝炎3项、戊型肝炎1项、丁型肝炎1项等)。2018年8月至2021年8月3年共纳入143项注册试验，其中门静脉系统相关研究46项，乙型肝炎肝硬化相关项目10项；2015年至2018年8月共50项，其中门静脉系统相关研究11项，乙型肝炎肝硬化相关项目10项；2007年至2015年共40项，其中门静脉系统相关研究7项，乙型肝炎肝硬化相关项目14项；2015年至2021年8月涉及肝硬化营养代谢相关研究共4项；2017年至2021年8月涉及肠道菌群相关研究共10项，其中2020年至2021年8月5项。

3 讨论

我国肝硬化临床试验注册数目从2010年后开始增长，在2018年达到第一个高峰，近3年增长更加迅速，在2020年创历史新高[6]。但我国肝硬化临床注册试验分布情况极其不均衡，北京、上海、广州等经济发达地区注册数目远远大于其他地区，南方地区也远远大于北方地区，这可能与经济水平直接相关[7]。研究类型以干预性与观察性研究为主，这可能与医学临床的现实特点相关。医疗工作者更愿或者更方便去研究临床药物疗效对比、治疗手段对比、疾病特征的观察分析，这些特征决定了医学临床研究更加偏向于干预性研究及观察性研究[8]。

随着经济发展及对疾病认识的更加透彻，临床研究的干预措施越加多样化。从2007年至2021年8月，干预性研究的干预手段包含了西药、中药、外科(手术、移植)、检查、中医外治、饮食、康复及护理、平台共9种。西药仍然是最大的研究热点，但中药及中药外治也占一定分量，充分体现了国家近年来大力推行中西医共同发展的决心及作用[9,10]。从结果上看，饮食、康复及护理的临床研究较少，说明我国整体临床研究对肝硬化患者营养方面、日常调护等方面的重视不足[11]。2019年肝硬化诊疗指南对未来的展望包括肝硬化硬度、肝性脑病等新型检测技术[6]，在干预性研究116项中仅有7项检测技术的研究试验，远低于药物等治疗方面，未来可加大检测相关研究的力度。纳入的结局指标中，还是以实验室指标为主，其次为门脉系统疾病与乙型肝炎相关的出血率、预后与生存、食管胃底静脉曲张程度、乙型肝炎病毒DNA、乙型肝炎病毒标志物等。结果显示，中医药方面指标寥寥无几甚至没有，在新时代医疗环境与体系下，应该中西医并重，共同发展。

肝硬化并发症繁多，治疗棘手，研究也涉及了肝硬化的病因、代谢与营养、肝硬化门脉高压相关疾病、肝性脑病、肝硬化腹水等各个方面。根据中国临床试验注册分析平台结果显示，2007年至2021年8月门脉高压系统相关疾病研究如食管胃底静脉曲张破裂出血、门静脉血栓等占据首位。2007～2015年40项研究中，门脉系统相关研究7项(占比17.5%)，2015至2018年8月50项研究，门脉系统相关研究11项(占比22%)，2018年8月至2021年8月143项研究中，门脉系统46项(占比32.1%)，研究占比直线升高，表明国内近年来更加侧重门脉系统相关疾病研究，尤其以食管胃底静脉曲张破裂出血为侧重点。乙型肝炎作为导致肝硬化的第一病因[12]，相关研究数目占比从2007～2015年的35%，2015年至2018年8月的20%，至2021年8月的7%，很大程度上反映了研究重点的转移及我国对乙型病毒性肝炎疾病的治疗手段与能力，这也与世界卫生组织提出的2030年消灭以乙型肝炎为首的病毒性肝炎息息相关[13]。此外，一些研究新热点如肠道菌群与营养代谢等近年来呈增长趋势，但仍有诸多方面研究涉及较少，如中医药抗肝纤维化的机制、肝肾综合征的早期识别[6]。

综上所述，肝硬化临床注册研究量逐年上涨，但存在较大地区差异。研究干预手段更多以西药为主，建议加大中医药、检测手段、饮食、康复等方面研究力度。本研究虽然仅可反映目前在平台注册的相关临床试验情况，无法反映未注册研究的情况，不能代表我国肝硬化相关临床研究的整体水平，但有助于了解我国国内肝硬化临床试验注册的发展态势，为肝硬化研究提供新的研究视角。