张晶：肝硬化合并糖尿病患者血糖管理

本刊记者：陈词

人物档案

张晶：博士，主任医师，教授，博导

肝病中心三科主任，脂肪性肝病诊疗中心主任，减重中心主任首都医科大学传染病学系副主任委员

中华医学会肝病学分会药物性肝损伤学组及脂肪肝/酒精性肝病学组委员中国研究型医院学会肝病专业委员会脂肪肝与酒精肝学组委员

北京医学会肝病学分会常委兼秘书

北京医学会健康管理学分会常委兼脂肪肝学组组长

北京整合医学会整合消化分会 常委

北京整合医学学会血栓与止血分会 副会长

中国儿童青少年肥胖糖尿病联盟儿童青少年非酒精性脂肪肝专病委员会专家组成员

佑安肝病感染病专科医疗联盟脂肪肝委员会主任委员

记者问：肝硬化和糖尿病是两种常见的慢性疾病，您在肝硬化领域做了多年研究，遇到肝硬化合并糖尿病患者很多，能不能请您给我们介绍一下肝硬化患者糖尿病患病率情况。

张晶教授：肝硬化，特别是存在肝功能损伤时，会影响糖代谢，甚至出现糖耐量减低和以餐后血糖升高为主的糖尿病。利用持续葡萄糖监测技术发现几乎所有的肝硬化患者都有糖耐量减低或糖尿病。由于肝硬化的病因、肝病严重程度和糖尿病诊断方法的差异，文献报道的肝硬化患者糖尿病患病率差异较大，介于14%～71%之间。肝硬化患者糖尿病的危险因素包括年龄大、超重和有2型糖尿病（T2DM）家族史。因此，我们建议肝硬化患者需要常规筛查糖尿病。

记者：肝硬化患者糖尿病的临床分型有哪些？

张晶教授：肝硬化患者合并的糖尿病是否需要分型以及如何分型至今仍存在争议 。本共识认为分4型：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关肝硬化合并T2DM、其他原因肝硬化合并T2DM、肝源性糖尿病、肝硬化合并特殊类型糖尿病。美国糖尿病 学会提出的糖尿病分型中不包括肝源性糖尿病这一亚类型，但考虑到：（1）肝硬化患者糖尿病患病率显著高于普通人群；（2）67%的糖尿病在肝脏移植术后缓解；（3）肝硬化的病理生理学改变可以诱发高胰岛素血症、胰岛素抵抗和餐后高血糖。我们认为存在肝源性糖尿病。此外，鉴于NAFLD与T2DM有共同的危险因素和相似的发病机制。NAFLD患者是T2DM的高危人群，而T2DM是NAFLD发展为肝硬化和肝癌（HCC）的独立危险因素。与无T2DM的NAFLD患者相比，合并T2DM的NAFLD患者严重肝病发生风险增加2倍。与其他肝硬化患者不同，NAFLD相关肝硬化患者糖尿病的发病机制和临床特征与T2DM相似，因此可作为一个独立的类型。T2DM可以发生在NAFLD相关肝硬化之前或之后。

这些年来，李强带两位老人两次去西藏和云南，还有新疆、福建、海南、东北等地，行程近十万公里。他更加坚信，老中青三代人互助自驾游是最适合老人的旅游方式。

记者问：糖尿病对肝硬化患者的转归有哪些影响？

张晶教授：与无糖尿病的肝硬化患者相比，合并糖尿病的肝硬化患者肝病并发症（包括HCC风险）以及肝病和全因死亡率均显著增高。来自我国台湾和长春的研究证实T2DM增加乙型肝炎肝硬化和丙型肝炎肝硬化患者肝脏失代偿风险。T2DM使男性HCC及其死亡风险分别增加2.16倍和2.26倍，使女性HCC及其死亡风险分别增加1.85倍和2.01倍。此外，糖尿病还增加肝硬化患者肝性脑病、食管胃底静脉曲张破裂出血和感染风险。因此，糖尿病被公认为是肝硬化相关并发症及其死亡的独立预测因素。

记者问：肝硬化患者糖尿病如何诊断和监测？

张晶教授：非肝硬化糖尿病的诊断主要依据空腹血糖（FPG）、葡萄糖耐量试验

（OGTT）试验2小时血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）。然而，肝功能受损的肝硬化会影响这些指标诊断糖尿病的敏感性。不推荐FPG、HbA1c单独用于肝硬化患者糖尿病的诊断和监测。对于FPG未达到糖尿病诊断标准的肝硬化，特别是肝功能损伤的肝硬化患者，建议常规通过OGTT测定2h-PG诊断糖尿病。肝硬化患者容易出现夜间低血糖事件，对于低血糖高危人群需要密切监测血糖。对于合并糖尿病的肝硬化患者，特别是在应用胰岛素、磺脲类药物或格列奈类药物治疗时，短期或长期应用持续葡萄糖监测有助于监测患者的血糖控制情况和发现夜间低血糖。对于肝功能中度和重度损伤的肝硬化合并糖尿病患者，可考虑通过毛细血管血糖监测进行自我管理。

记者：您刚才谈到肝硬化合并糖尿病患者容易出现低血糖，那肝硬化合并糖尿病患者血糖控制目标应该是多少？

张晶教授：肝硬化合并糖尿病，特别是肝源性糖尿病患者，需要按照肝功能分级和年龄确定血糖控制目标。首先，对于肝功能良好、无糖尿病合并症的非老年肝硬化患者，血糖控制目标：1.用HbA1c来监测血糖时：HbA1c＜7.0%，无明显低血糖发生；如果能安全实现比HbA1c＜7%更严格的目标，且无显著的低血糖或其他药物不良反应，也是可以接受的；预期寿命有限的患者，或治疗的危害大于益处的患者HbA1c目标（例如8%）可能适合。

2.用HbA1c持续葡萄糖监测血糖时：血糖控制目标为血糖达标时间＞70%，且血糖低于目标的时间＜4%。其次，对于肝功能受损的非老年肝硬化患者预后主要取决于肝病并发症而非代谢性心血管事件，在这些患者的餐前毛细血管血糖建议维持在5.5～11.0 mmol/L之间，特别是接受胰岛素治疗期间。第三，老年肝硬化患者的血糖控制目标：≥65岁的老年肝硬化合并糖尿病患者常有多种基础疾病，认知能力和自我管理能力下降，预期寿命较短，建议这些患者适当放宽血糖、血压和血脂等控制目标。HbA1c目标可以设定为＜8.0%，空腹和餐前血糖为5.0～8.3 mmol/L，血压＜140/90 mmHg，并且可以应用他汀类药物治疗血脂紊乱（除非有禁忌证或不能耐受应用他汀类）。这个标准同样可供合并代偿期肝硬化的老年T2DM患者参考。

记者问：糖尿病有很多治疗药物，这些药物是否同样适用于肝硬化患者？该如何选择药物？

张晶教授：降糖药物治疗必须考虑肝硬化病因及肝硬化对药物代谢的影响。针对病因，NAFLD相关肝硬化需进行生活方式改变（锻炼/饮食），药物可考虑吡格列酮、GLP-1RA、胰岛素；丙型肝炎病毒相关肝硬化，需应用直接作用抗病毒药物。针对肝功能，肝功能良好者和轻度肝损伤患者可选择二甲双胍、DPP-4抑制剂、GLP-1RA、阿卡波糖、胰岛素；肝功能中度损伤的肝硬化患者选择DPP-4抑制剂、阿卡波糖、胰岛素；肝功能重度损伤的肝硬化患者就只能应用胰岛素了。总结来说，胰岛素是肝硬化合并糖尿病患者最安全和有效的降糖药物之一，可用于任何程度肝功能受损的肝硬化患者，可作为中度至重度肝功能损伤肝硬化患者的一线用药。二甲双胍有可能减少慢性肝病合并糖尿病患者HCC的发生风险，可用于肝功能良好和肝功能轻度损伤的肝硬化患者。肝功能中度和重度损伤的肝硬化患者或合并肾功能不全时应停用二甲双胍。GLP-1 RA利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽可以用于肝功能良好或轻度肝功能损伤的肝硬化患者，中度肝功能损伤者需要谨慎应用这些药物。不推荐艾塞那肽和利司那肽用于肝功能的肝硬化患者糖尿病的治疗。阿卡波糖、磺脲类和格列奈类药物不作为肝硬化合并糖尿病患者的一线推荐用药。

记者问：肝硬化合并糖尿病患者除了控制血糖还需要注意哪些问题？

张晶教授：肝硬化患者常存在营养不良、肌少症和低血糖倾向，因此必须个体化管理肝硬化合并糖尿病患者的生活方式。对于超重/肥胖且肝功能良好的肝硬化患者，推荐与无肝硬化患者相同的饮食控制和体育锻炼方案来减重和治疗糖尿病，但应保持适量的蛋白质摄入（每天1.2～1.5 g.kg-1理想体质量）以便在减重过程中维持瘦体质量。合并营养不良或肌少症患者则应进行营养支持，营养补充策略可遵循与无肝硬化患者相同的原则，通过“夜间加餐”缩短夜间禁食时间促进蛋白质合成，并避免饥饿状态。

T2DM患者通常需要同时应用调脂的他汀类药物、抗血小板聚集的阿司匹林和降血压药物等，目前认为他汀类药物和阿司匹林可以降低慢性肝病合并T2DM患者肝硬化和HCC的发生风险，肝功能良好和轻度损伤的肝硬化患者可以安全使用这些药物。