1例以贫血、急性肾衰竭及心力衰竭为主要表现的安乃近中毒误诊病例的报道

赖雷珍，汤绍辉

（暨南大学附属第一医院消化内科，广东 广州 510630）

安乃近属于吡唑酮类解热镇痛药，由氨基比林和亚硫酸钠结合而成，其特点是易溶于水，口服吸收完全、起效快、解热作用显著。与氨基比林相比，安乃近的解热、镇痛作用快且强。此药的适应证包括高热、头痛、肌肉及关节痛、风湿病等。但因安乃近可引起皮肤损害、血液系统损害、泌尿系统损害、全身性损害等众多严重药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR），故临床被限制使用。本文回顾性分析1 例以贫血、急性肾衰竭及心力衰竭为主要表现的安乃近中毒病例的诊疗经过，供临床参考。

1 病例资料

1.1 病史

患者男，56 岁，因“咳嗽、咳痰，伴头晕、乏力1 个月余，加重伴双下肢水肿半个月”于2021 年1 月13 日收入我院。患者1 个月前受凉后出现咳嗽、咳痰，伴头晕、乏力，至湖南省邵阳市某三甲医院就诊。入院检查：血常规：白细胞9.61×109/L，嗜中性粒细胞百分比79.8%，红细胞3.01×1012/L，血红蛋白99g/L，血小板265×109/L；肝功能、肾功能、尿常规、粪便常规等检查均未见明显异常；胸部CT 平扫显示支气管炎症；胃镜、肠镜检查均未见异常。入院诊断：慢性支气管炎急性发作。予抗感染、雾化等治疗，患者症状未见好转，乏力加重，动态监测血常规、肝功能、肾功能等指标，发现血红蛋白呈进行性下降，予补充铁剂治疗后贫血仍未见改善，患者要求出院。半个月前患者出现双下肢水肿，于2021 年1月5 日至广州市某肿瘤医院进一步诊治。入院检查：血常规：红细胞2.40×1012/L，血红蛋白63g/L，网织红细胞百分比0.5% ；肾功能：肌酐325 μmol/L，尿素氮23.17mmol/L，胱抑素C3.34mg/L；尿常规：尿蛋白0.3g/L，尿红细胞316 个/μL；泌尿系彩超显示双肾实质回声增强；骨髓象：增生活跃，粒: 红=6.5:1，粒系增生活跃，占比65%，原粒以下各期均见，中晚幼粒比例稍高，成熟粒细胞易见中毒颗粒和空泡变性；红系受抑，占比10%，以晚幼红细胞为主，原红细胞未见；淋巴细胞占比15%；巨核细胞全片193 个，血小板易见。入院诊断：急进性肾炎伴贫血？患者拒绝行肾穿刺活检，予利尿、促红细胞生成素刺激红细胞生成等治疗，复查血红蛋白60g/L，血肌酐601 μmol/L。考虑患者肾功能进行性恶化，于2021 年1月13 日转至我院进一步诊治，入院时患者呼吸急促，伴咳粉红色泡沫痰。患者既往无特殊病史。体格检查：体温36.4℃，脉搏66 次/min，呼吸30 次/min，血压73mmHg（1 mmHg= 0.133 kPa）/44mmHg。全身皮肤、黏膜苍白，浅表淋巴结未触及肿大；双肺可闻及湿性啰音；心律齐，心尖区可闻及舒张期奔马律；腹部查体无特殊；双下肢轻度凹陷性水肿。

1.2 实验室检查

血常规：红细胞2.25×1012/L，血红蛋白52g/L，白细胞计数、血小板计数、平均红细胞体积、红细胞平均血红蛋白含量、红细胞平均血红蛋白浓度均正常；血生化：肌酐703 μmol/L，尿素氮36.00mmol/L，心肌酶、肝功能、电解质均未见明显异常；B 型钠尿肽前体3498pg/mL；尿常规：尿蛋白0.5g/L，尿红细胞150 个/μL；血清铁蛋白1141.67ng/mL，总铁结合力78.4 μmol/L，转铁蛋白1.121g/L，血清铁、可溶性转铁蛋白受体、叶酸、维生素B12均正常；血清酸化溶血试验、直接抗人球蛋白试验、尿含铁血黄素定性试验、红细胞镰变试验、异丙醇试验均呈阴性，血红蛋白A/A2、葡萄糖6- 磷酸脱氢酶活性检测均正常；风湿免疫指标（如抗核抗体、抗双链DNA 抗体、抗核小体、抗SSA、抗SSB、抗环瓜氨酸肽抗体等）呈阴性；自身免疫肝病抗体谱（如抗AMA-M2-3E 抗体、抗LC-1 抗体、抗LKM 抗体、抗PML 抗体等）呈阴性；免疫球蛋白及补体正常；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒标志物呈阴性；肿瘤标志物（如糖类抗原199、癌胚抗原、甲胎蛋白等）检测正常；凝血功能、甲状腺功能、粪便常规检查均正常；动态心电图提示短阵房速；心脏彩超显示左心室增大；胸部CT 平扫显示心影增大，双肺大量渗出病变；全腹CT 增强扫描无异常；泌尿系彩超显示双肾功能受损。

1.3 治疗经过

根据患者的临床表现及相关检查结果，目前考虑如下诊断：1）重度贫血；2）急性肾衰竭；3）急性心力衰竭。患者既往无基础疾病史，突发贫血、急性肾衰竭及心力衰竭，完善相关检查后排除了导致贫血、急性肾衰竭、急性心力衰竭的常见病因，给予常规输血、补充造血原料、抗心力衰竭、血液透析等治疗，但患者病情无明显缓解。于是进一步详细追问既往史，患者自诉有“头痛”史20 余年，间断服用安乃近止痛（1片/d，规格及生产商不详），2020 年10 月初因头痛频次增多，安乃近改为连续服用，剂量为3 ～5 片/d，12 月初因头晕、全身乏力停药。据此，考虑目前病情与安乃近中毒密切相关。于1 月16 日联合地塞米松治疗，10mg/d 静脉滴注，连续用药1 周，复测血肌酐明显下降、血红蛋白较前升高（见表1）。1 月23 日改为口服地塞米松，4.5mg/d，连续用药1 周，再次复测血肌酐显示明显上升，考虑与地塞米松减量过早有关。于2 月1 日恢复静脉滴注地塞米松，10mg/d，再次连用1 周，复测血肌酐、血红蛋白、B 型钠尿肽前体等指标显示明显好转，临床症状显著缓解，遂出院。出院后继续口服地塞米松，6mg/d，2 周后停药。2 个月后门诊复查肾功能、血常规、B 型钠尿肽前体等指标均恢复正常。最后诊断：安乃近中毒合并急性造血功能停滞（贫血）、急性肾衰竭及心力衰竭。

表1 肾功能相关指标及主要异常指标

2 讨论

安乃近是氨基比林和亚硫酸钠的加成物，属于吡唑酮类解热镇痛药，其解热、镇痛效果强，作用迅速，但因其相关的ADR 发生率高，因此临床被限制使用。国家药监局在《关于注销安乃近注射液等品种药品注册证书的公告（2020 年第29 号）》中提出将安乃近部分剂型撤出市场。同时，《关于注销汞溴红溶液等34 个药品注册证书的公告（2021 年第132 号）》中指出安乃近等口服制剂尚有一定的临床使用价值，对安乃近片、重感灵片等采取修订说明书的风险控制措施，限制适用人群和适应证范围。安乃近相关ADR 的发生率与患者年龄、性别、给药途径、剂量、联合用药、过敏体质等多种因素相关。其药品说明书规定：成人用量口服每次0.5 ～1g，肌内注射每次0.25 ～0.5g，需时使用1 次，最多一日使用3 次，给药间隔时间需在6 h 以上，不宜长期应用，用药超过7 d 者应定期监测血象。安乃近相关ADR 涉及的范围广，可累及全身多个系统，以血液系统、皮肤黏膜系统、泌尿系统、循环系统受累为主[1-2]。

安乃近累及血液系统可导致粒细胞减少症、再生障碍性贫血、溶血性贫血、过敏性紫癜、血小板减少性紫癜、铁粒幼细胞性贫血等[3-4]。由该药引起的急性造血功能停滞（acute arrest of hematopoiesis，AAH）较为罕见，具体发生机制尚不明确。AAH 是由于多种原因（如感染、药物、自身免疫性疾病等）所致的骨髓造血功能停滞或严重骨髓功能障碍[5-7]，临床表现以贫血为主，外周血红细胞及网织红细胞减少，可伴或不伴白细胞和血小板减少[5-6,8]。骨髓象可从增生活跃到增生低下，红系受抑制明显，幼稚红细胞成熟过程停滞于某个阶段，使得红细胞成熟发生障碍，骨髓片尾可见巨原红细胞是其特征之一，粒系及巨核系可不受影响或受影响较轻[6-8]。本病呈自限性过程，治疗的关键在于对症和支持治疗，帮助患者度过危险期，多在2 ～6 周内自然恢复[5]。因AAH 的临床表现缺乏特异性，常易误诊为再生障碍性贫血、恶性组织细胞病等其他血液系统疾病，常需结合治疗效果才能做出明确诊断[9-10]。

安乃近引起的泌尿系统损伤以血尿、少尿、无尿等症状多见，严重者可致急性肾衰竭[3-4]。安乃近相关的急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）被推测存在两种可能机制。其一，与前列腺素（PG）合成抑制引起的可逆性肾缺血相关，通过抑制COX-1 和COX-2 的活性来削弱PG 介导的肾血管舒张，使肾血浆流量减少并发展为肾前性衰竭；其二，与急性间质性肾炎（acute interstitial nephritis，AIN）的发展有关，被认为是一种免疫过敏源性疾病，可在血液、尿液或两者中检测到嗜酸性粒细胞数量增加[11]。药物性肾损害的诊断标准：1）有明确的用药史；2）用药后尿常规检查或肾功能检查等实验室检查结果出现异常；3）排除非药物因素引起的原有肾脏疾病的加重及肾前性、肾后性因素引起的肾损害[12]。研究指出，对于因安乃近摄入导致的AKI，通常不需要肾活检和特定治疗，若情况严重，需要使用皮质类固醇激素治疗[11]。

关于安乃近对心血管的毒性作用，有学者指出，安乃近对心脏有特殊的不良影响，可降低收缩压而致低血压，表现为心律失常、心源性休克、心力衰竭等，具体作用机制尚不明确[13-14]。安乃近致心力衰竭的诊断标准：1）有明确的用药史；2）有心力衰竭的表现，且相关血生化指标升高；3）排除其他原发及继发导致心力衰竭的病因[15]。治疗上主要是停止使用致病药物，对症抗心力衰竭治疗，必要时可行血液透析治疗[13,15]。

本病例的主要诊断和鉴别诊断要点如下。1）贫血：血象提示白细胞及血小板不低，红细胞、网织红细胞均低；骨髓象提示粒系增生活跃，红系受抑，巨核系正常。血清铁、叶酸、维生素B12均正常，溶血相关试验均呈阴性，胃肠镜、肿瘤指标、腹部CT 检查等均未见异常。可排除再生障碍性贫血、急性白血病、骨髓增生异常综合征、缺铁性贫血、巨幼细胞性贫血、溶血性贫血、肿瘤、出凝血性疾病等。治疗1月余患者血象恢复，符合AAH 的诊断。2）急性肾衰竭：入院测血压73mmHg/44mmHg，合并有心力衰竭，予扩容后肾功能未见改善，排除心力衰竭容量不足所致的肾前性肾衰；泌尿系彩超检查未见尿路梗阻，排除肾后性肾衰；1 个月前外院初诊血肌酐正常，后呈进行性升高，乙肝五项、风湿免疫指标均未见异常，既往无糖尿病史，住院期间未使用其他肾毒性药物，可排除原发性肾脏病，排除继发病因中的乙型肝炎病毒相关性肾炎、系统性红斑狼疮性肾炎、过敏性紫癜肾炎、糖尿病肾病。3）急性心力衰竭：既往无高血压病史，动态心电图示短阵房速，心肌酶、甲状腺功能无异常，心脏彩超仅见左心室增大。排除高血压、心律失常、冠心病、心脏瓣膜病、甲状腺毒症性心脏病等常见病因导致的心力衰竭。本病例特征：1）有长期服用安乃近史（服药20 余年），发病前2 个月用药量激增；2）既往无特殊病史，短期内出现多器官损害，以贫血、急性肾衰竭、急性心力衰竭为主要表现；3）完善相关检查，其贫血、急性肾衰竭、急性心力衰竭的表现无法用其他病因解释，给予相应治疗后病情短时间内完全恢复。综上，表明安乃近中毒的诊断确立。

安乃近对疼痛、发热有确切的疗效，在短期内使用发生ADR 的可能性较小，但长期使用可引起全身多个系统功能受损，严重时可致死。ADR 因个体差异及所用药品种类不同而导致临床表现各异，且无统一的诊断标准，识别及诊断起来有一定难度，要求医务工作者在临床诊治过程中应提高警惕，注意鉴别，尽可能早期发现并给予相应的治疗，以利于患者的恢复。