围绝经期女性冠状动脉粥样硬化性心脏病危险因素分析

沈佳佳，牛锁成，刘 淼，王 凡，朱凤娟

(新乡医学院附属濮阳市人民医院心内二科，河南 濮阳 457005)

冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)是由于冠状动脉粥样斑块形成而阻塞血管所引起的一种缺血性心脏病(ischemic heart disease，IHD)。2022年美国心脏协会心脏病统计报告显示CHD在女性中发病率在逐年上升[1]。随着我国经济发展，国民生活水平不断提高，生活方式和饮食结构发生了改变，CHD的发病率也在逐年上升。围绝经期女性因卵巢功能下降、雌激素水平降低等原因，动脉粥样硬化过程加速，导致该生理阶段CHD发病率明显升高[2-3]。目前，国内外对于围绝经期女性CHD发生的影响因素及相关机制研究较少。因此，本研究通过分析170例因“胸痛、胸闷”就诊的围绝经期女性的临床资料，探讨围绝经期女性发生CHD的危险因素，旨在为围绝经期女性CHD的防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2019年10月至2021年12月因“胸痛、胸闷”等就诊于新乡医学院附属濮阳市人民医院的170例围绝经期女性为研究对象。病例纳入标准：(1)检查及检验资料完整；(2)自然进入围绝经期，未使用激素替代治疗。排除标准：(1)临床资料不全者；(2)合并贫血、白血病、骨髓瘤等血液系统疾病；(3)合并药物应用后肝损伤；(4)合并肺动脉高压、心力衰竭、心房颤动、心肌炎或先天性心脏病；(5)合并感染、慢性阻塞性肺疾病、肾功能异常、甲状腺功能异常、急性缺血性脑卒中、睡眠呼吸暂停综合征、骨关节疾病；(6)合并自身免疫系统疾病；(7)合并恶性肿瘤。冠状动脉CT血管成像(冠脉CTA)或造影检查示冠状动脉狭窄≥50%诊断为CHD，根据是否合并CHD将170例受试者分为CHD组(n=85)和非CHD组(n=85)。本研究经医院医学伦理委员会批准同意，受试者或家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 临床资料采集(1)通过查阅病历，采集研究对象的年龄、体质量、高血压病史、糖尿病史、高脂血症史以及相关药物应用史等临床资料，其中高血压、糖尿病、高脂血症史均指既往病史。(2)所有纳入对象于入院第2天清晨采集空腹静脉血，由濮阳市人民医院检验科完成血常规、血生物化学指标检测，检测指标包括：丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、血糖、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、动脉硬化指数(LDL-C/HDL-C)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、尿酸(uric acid，UA)、肌酐(creatinine，Cr)、白细胞(white blood cell，WBC)计数、红细胞(red blood cell，RBC)计数、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、红细胞压积(hematocrit，HCT)、红细胞平均体积(mean red blood cell volume，MCV)、红细胞分布宽度(red blood cell distribution width，RDW)标准差(RDW-standard deviation，RDW-SD)、红细胞分布宽度变异系数(RDW-coefficient of variation，RDW-CV)、血小板计数(platelet，PLT)、血小板分布宽度(platelet distribution width，PDW)、平均血小板体积(mean platelet volume，MPV)、血小板压积(plateletcrit，PCT)。(3)所有纳入对象于入院前3 d或住院期间于本院完善心脏彩超检查，记录其左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVDd)、射血分数(ejection fraction，EF)。

2 结果

2.1 围绝经期女性发生CHD的危险因素单因素分析结果见表1。年龄、体质量、高血压病史、高脂血症史、TC、LDL-C、LDL-C/HDL-C、BUN、UA、Cr、RBC计数、Hb、HCT、MCV、RDW-SD、RDW-CV、PLT计数、PDW、MPV、PCT、LV与围绝经期女性发生CHD无关(P>0.05)。糖尿病史、血糖、ALT、AST、TG、WBC计数、HDL-C、EF水平与围绝经期女性发生CHD有关(P<0.05)。

表1 围绝经期女性发生CHD的危险因素单因素分析

2.2 围绝经期CHD危险因素的多因素logistic回归分析结果见表2。以单因素分析结果中差异有统计学意义的因素为自变量，以是否发生CHD为因变量，进行logistic多因素回归分析，结果显示，HDL-C是围绝经期女性发生CHD的独立保护因素，HDL-C越高围绝经期女性发生CHD可能性越小[OR=0.237，P<0.05，95%置信区间(confidence interval,CI)：0.062～0.940]。

表2 围绝经期女性发生CHD危险因素多因素logistic回归分析

2.3 血常规、血生物化学指标对围绝经期女性发生CHD的诊断价值结果见图1和图2。ALT预测围绝经期女性发生CHD的AUC为0.673，95%CI为0.592～0.553，灵敏度为44.7%，特异度为81.2%，最佳切点为 20.75 U·L-1(P<0.01)。AST预测围绝经期女性发生CHD的AUC为0.616，95%CI为0.531～0.701，灵敏度为49.4%，特异度为 76.5%，最佳切点为20.75 U·L-1(P<0.05)。血糖预测围绝经期女性发生CHD的AUC为0.550，95%CI为0.463～0.637(P>0.05)，因P> 0.05失去预测价值。TG预测围绝经期女性发生CHD的AUC为 0.602，95%CI为0.517～0.687，灵敏度为 51.8%，特异度为 69.4%，最佳切点为1.765 mmol·L-1(P<0.05)。HDL-C预测围绝经期女性发生CHD的AUC为 0.642，95%CI为 0.559～0.725，灵敏度为20.0%，特异度为61.2%，最佳切点为1.325 mmol·L-1(P<0.01)。WBC预测围绝经期女性发生CHD的AUC为0.620，95%CI为 0.536～0.704，灵敏度为72.9%，特异度为50.9%，最佳切点为5.325×109L-1(P<0.05)。EF预测围绝经期女性发生CHD的AUC为0.609，95%CI为 0.525～0.694，灵敏度为61.2%，特异度为17.6%，最佳切点为61.5%(P<0.05)。

图1 围绝经期女性发生CHD危险因素的ROC曲线

图2 围绝经期女性发生CHD保护因素的ROC曲线

3 讨论

在CHD患者中，男性多表现为典型的胸痛，而女性症状常表现为“非典型”[4]；尤其是围绝经期女性，表现为更多的不典型症状，如烦躁、周身不适、难以描述等，易与其他疾病的表现相混淆[2]。因此，寻找能够方便、快捷地反映或预测围绝经期女性CHD发生的血清学指标，以减少围绝经期女性CHD的漏诊、误诊，对于CHD的早期发现、尽早治疗和预防以及改善围绝经期女性预后、提高长期生活质量具有重要意义。

本研究发现，围绝经期女性CHD的发生与患者糖尿病史、血糖、ALT、AST、TG、WBC、HDL-C、EF水平相关，而HDL-C是围绝经期女性发生CHD的独立保护因素。CHD是2型糖尿病最重要的并发症之一，与非糖尿病人群相比，糖尿病患者的动脉粥样硬化进展更早、更严重，2型糖尿病患者表现为胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗会引起心肌细胞脂质增多，血脂升高又会作用于胰岛素细胞引起胰岛素抵抗增强，从而导致恶性循环，造成动脉粥样硬化[5]。在有关女性发生CHD的研究中发现，糖尿病和胰岛素抵抗是早发CHD的最大危险因素[6]。本研究发现，与非CHD组相比，CHD组患者入院时有糖尿病史的比例以及血糖水平更高，与上述研究结果一致，但血糖对预测CHD发生的AUC为0.550，95%CI为 0.463～0.637(P>0.05)，对于围绝经期女性发生CHD并无预测价值，可能与本研究选取样本数量少、血糖采集的时间、降糖药物应用等因素干扰有关，有待进一步研究与观察。

有研究认为，肝酶活性与氧化应激相关，从而导致CHD的发生，但具体的机制尚无结论[7]。本研究结果显示，ALT、AST的升高与围绝经期女性CHD的发生有关。CHOI等[8]的一项以全韩国人口为基础的研究探讨了肝酶与CHD的关系，发现ALT、AST与CHD病死率之间呈“U”型关系。OYE-SOMEFUN等[9]调取了1999～2016年美国国家健康和营养检查调查中20岁以上成年人的数据信息，发现AST和ALT的比值升高与CHD病死率升高有关。以上2个研究的主要观察目标是病死率，而本研究的目的是围绝经期女性CHD发病率。在本研究中，与非CHD组相比较，CHD组患者除ALT、AST水平升高外，同时其TG更高、HDL-C更低，与上述研究中ALT升高引起TG升高的结果一致，二者之间也可能存在相关关系。目前，有关ALT、AST与CHD的发生、病死率之间关系的研究还不够深入，本研究发现，ALT、AST与围绝经期女性发生CHD明显相关，ALT预测围绝经期女性发生CHD的AUC为0.673，95%CI为0.592～0.553，灵敏度为44.7%，特异度为 81.2%，最佳切点为20.75 U·L-1(P<0.01)，说明当ALT>20.75 U·L-1时围绝经期女性发生CHD可能性较大；AST预测围绝经期女性发生CHD的AUC为0.616，95%CI为0.531～0.701，灵敏度为49.4%，特异度为76.5%，最佳切点为20.75 U·L-1(P<0.05)，说明当AST>20.75 U·L-1时围绝经期女性发生CHD可能性较大，但其中的机制尚不十分明确，考虑可能是因为在围绝经期这一特殊生理期，女性的内环境波动反映到机体代谢、生物化学指标上，表现为ALT、AST的升高。

TG的变化与CHD的发生、发展之间的关系一直存在争议。近年来研究发现，TG升高引起HDL-C下降和LDL-C升高，且TG、LDL-C升高合并HDL-C降低与CHD的发生有关[10]。李艳芳等[11]研究了代谢指标与CHD发生的关系，并未发现TG升高与CHD发生之间有明显相关性。CHEN等[12]对我国3 599 例CHD患者进行前瞻性队列研究，发现HDL-C与CHD患者心血管疾病死亡的风险呈“U”型相关，而TG与CHD患者心血管疾病死亡的风险无关，提示TG与CHD的发展无相关性。既往有流行病学研究发现，TG水平升高对CHD有预测作用，TG与HDL之间呈负相关关系[13]。李艳芳等[11]和CHEN等[12]的研究结果却显示TG的变化与CHD的发生、发展无关。李艳芳等[11]研究的是高脂血症患者中TG与CHD的关系，其研究指标与本研究相比偏少，且未观察到围绝经期女性发生CHD与血脂异常病史间的关系。围绝经期女性因激素波动原因，导致LDL-C和TG升高，HDL-C降低，与绝经后女性血脂变化一致[14-15]。本研究发现，与非CHD组患者相比，CHD组患者TG更高且HDL-C更低，但未发现LDL-C的明显变化，且多因素回归分析结果提示HDL-C是围绝经期女性发生CHD的独立保护因素。JIA等[16]研究认为，动脉粥样硬化是炎症反应的过程，而HDL通过其抗炎、抗氧化作用，抑制氧化应激过程的发生，对CHD的发生起到抑制作用。本研究中，围绝经期女性TG和HDL-C的变化与文献报道的绝经后女性血脂变化情况一致[15]。本研究显示，TG预测围绝经期女性发生CHD的AUC为0.602，95%CI为 0.517～0.687，灵敏度为51.8%，特异度为69.4%，最佳切点为1.765 mmol·L-1(P<0.05)，说明当TG>1.765 mmol·L-1时围绝经期女性发生CHD可能性较大；HDL-C预测围绝经期女性发生CHD的AUC为 0.642，95%CI为0.559～0.725，灵敏度为20%，特异度为 61.2%，最佳切点为1.325 mmol·L-1(P<0.01)，说明当HDL-C<1.325 mmol·L-1时围绝经期女性发生CHD可能性较大；考虑与围绝经期女性雌激素减低，引起脂质代谢的改变，影响到动脉硬化的促发因素相关，因此，当出现TG升高和HDL-C降低时应警惕CHD发生的可能。对于TG的变化与CHD发生、发展的机制还需进一步的研究。

白细胞增多通过激活炎症反应活化为巨噬细胞，巨噬细胞吞噬脂质形成泡沫细胞，导致局部斑块形成；白细胞增多通过激活炎症反应又会引起内皮细胞损伤，内皮细胞损伤进一步导致斑块易破裂，从而引起动脉粥样硬化且加重斑块的不稳定性[17]，因此炎症反应在冠状动脉粥样硬化的过程中起着关键作用[18]。本研究单因素分析结果显示，WBC与围绝经期女性发生CHD相关，WBC预测围绝经期女性发生CHD的AUC为0.620，95%CI为0.536～0.704，灵敏度为72.9%，特异度为50.9%，最佳切点为5.325×109L-1(P<0.05)，说明当WBC>5.325×109L-1时围绝经期女性发生CHD可能性较大，验证了CHD的发生可能是炎症反应的结果。CHD的发生可能会影响左心室的舒张和收缩功能，SUZUKI等[19]研究发现，冠状动脉狭窄会引起左心室射血分数降低，且性别差异明显。本研究选取围绝经期女性患者作为研究对象，与 SUZUKI等[19]的研究相比，虽然选择的病例性别不同，但结果均发现EF值越低，越容易发生CHD，说明在EF值与CHD的发生之间可能与性别无关。本研究发现EF值与围绝经期女性CHD的发生呈负相关，EF预测围绝经期女性发生CHD的AUC为0.609，95%CI为0.525～0.694，灵敏度为61.2%，特异度为17.6%，最佳切点为 61.5%(P<0.05)，说明当EF<61.5%时围绝经期女性发生CHD可能性较大，即EF值越高，发生CHD的可能越小。

综上所述，糖尿病史、血糖、ALT、AST、TG、WBC计数、HDL-C、EF与围绝经期女性发生CHD有关，而HDL-C是围绝经期女性CHD发生的独立保护因素，可用于围绝经期女性发生CHD的早期判断。但本研究为回顾性研究，一些CHD的传统危险因素如体质量、高血压病史、血脂异常病史、TC、LDL-C、LVDd指标与围绝经期女性发生CHD无关，可能与入组样本量少、多种因素混杂、患者用药史等相关。本研究亦未对随访结果进行分析，对于围绝经期女性CHD进展情况有待进一步研究。下一步将继续增加样本量，进行长期随访，对围绝经期女性CHD的发生、发展进行更深层的探索。