医药创新战略下临床试验伦理审查的角色与定位*

陈仲林，何 淦，冯 钰，韩慧慧，姚 瑶，郑 宁**

(1 上海市胸科医院/上海交通大学医学院附属胸科医院伦理办公室，上海 200030；2 上海交通大学医学院公共卫生学院，上海 200025)

2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(以下简称《创新意见》)[1]，我国生物医药研究创新不断加快，临床试验也迅速发展。一方面，新时代对加强临床试验的创新提出了新目标。审批制度不断深化改革，临床试验的方案设计与实施推进灵活多变，临床试验项目的数量不断增多，推进速度不断加快；但另一方面，受试者的安全与权益保障面临新情况，对临床试验的质量与规范也提出了更高要求。

2021年12月17日，习近平总书记主持中央全面深化改革委员会第二十三次会议时，审议通过了《关于加强科技伦理治理的指导意见》[2]，要求把科技伦理要求贯穿到科学研究、技术开发等科技活动全过程，坚持促进创新与防范风险相统一，努力达成科技创新高质量发展与高水平安全的良性互动。2022年3月20日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于加强科技伦理治理的意见》[3]，为进一步完善科技伦理体系，提升科技伦理治理能力，有效防控科技伦理风险提出意见。这意味着我国科技伦理治理体系建设工作上升到了一个全新的高度，为助力科技发展、倡导高质量研究、提升创新能力产生了重要影响。

面对生物医药研发和临床研究不断加快的新形势，伦理审查是临床试验中的重要组成环节，因此伦理委员会迫切需要深入研究新形势下的新情况，及时调整，增强自身能力体系建设以适应新要求。伦理审查工作要贯穿到临床试验的全过程中，既服务好新时代对临床试验创新性要求、助力医药创新发展，又充分体现伦理基本原则，保障受试者安全与权益。在医药创新战略的大背景下，最终形成临床试验高质量发展与高水平安全的良性互动。

1 问题与现状

《创新意见》[1]对伦理审查工作的新要求引发对伦理审查工作定位的思考。目前我国对伦理委员会在项目审查中的角色定位本身，相对比较模糊。在实际工作中也常常出现伦理委员会承担了不属于其职能范围工作而“越位”“错位”的情况。

1.1 GCP临床试验的伦理审查

《药物临床试验质量管理规范》(GCP)中规定所涉及的以申请注册为目的的临床试验项目，就传统项目审查模式而言，首先必须取得国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)的药物临床试验批准通知书；其次由医院的药物临床试验机构对项目予以受理立项；最后提交给伦理委员会进行伦理审查。由于伦理审查基本处于医院GCP临床试验审核的最后环节，在很多情况下，一项GCP临床试验并未经过系统性的合规性评估、科学性审查，仅由伦理审查通过就等同于项目批准，可以在医院开展实施，伦理委员会承担了项目“守门员”角色，伦理审查往往错误地成了医院对项目审批的“充分必要条件”。

1.2 IIT项目的伦理审查

对于研究者发起的临床试验研究(investigator initiate trial,IIT)项目，其审评审批流程与GCP临床试验项目又存在较大的不同之处。由于IIT项目不涉及CDE审评环节，亦不存在临床试验批准通知书。所以很多研究机构在IIT项目审核过程中，跳过合规性评估及科学性审查，将流程简化合并为仅有伦理审查。由此与GCP临床试验项目相比，其合规性与科学性审查缺失情况更为严重，项目存在一定的安全风险。

1.3 医疗机构开展临床研究的现状

综上，目前在临床试验项目的审查中，伦理审查所代表的效力，经常存在被“越位”和“错位”使用的现象。不少基层单位和研究者将伦理审查视作临床试验项目审查的最后环节，甚至作为唯一审查环节，同时也将伦理审查批件视作直接启动项目研究的最后综合批件或唯一批件。这种对伦理审查的角色和定位的“越位”“错位”现象，不仅影响了伦理委员会合理发挥自身审查权力和作用，也影响了对临床试验项目的全面、科学审查评估，存在科学性与安全性隐患。

2 分析与讨论

2.1 临床试验项目审查的必需要素

临床试验项目的审批，需要考虑多方面的因素，包括但不限于：人员资质、机构资质、方案科学性、方案先进性、伦理原则等。总结来说，临床试验需要同时满足合规性、科学性、伦理性这三个要素，才可开展实施。如图1。

图1 临床试验研究三要素

在合规性、科学性和伦理性这三要素中，合规性是项目开展的“前提与基础因素”，一个临床试验项目只有做到合法合规，方能具备实施的平台。科学性是项目开展的“必要因素”，一个临床试验项目只有具备充分的创新价值，才有必要去承担科学探索所附带的特定风险。而伦理性则是项目开展的“可行因素”，一个临床试验项目只有符合社会普遍认可的伦理原则，才可以被包括受试者在内的社会公众所接受。因此，只有同时具备合规性、科学性和伦理性这三要素，临床试验项目才有可能审查获批，最终得以开展实施。

2.2 伦理审查“越位”及“错位”的原因分析

目前在临床试验项目审查中，将伦理审查批件作为直接启动项目研究的最后综合批件或唯一批件的现象普遍存在，其中原因值得深入探讨分析。根据中国临床试验注册中心(Chinese Clinical Trial Registry)官方注册指南的申请注册程序规定，凡是申请注册的临床试验均需提供伦理审查批件，各单位伦理审查委员会的审查批件均为有效；同样，国际临床试验注册平台(ClinicalTrials.gov)申请注册程序中，也仅提及需要上传伦理审查批件(human subjects review board approval)，并未要求提供相关科学性审查和合规性审查的证明文件；依据《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》[4]规定，申请开展中国人类遗传资源采集活动，应提供伦理审查批件，用于证明临床试验通过伦理审查；除此之外，目前国内开展多中心临床试验，在申请分中心立项时，除常规临床试验文件以外，同时需要提供组长单位的伦理审查批件。

综上所述，不管是临床试验注册、人类遗传资源审核抑或是分中心立项，在申请流程中基本仅将伦理审查批件作为必要因素，未有硬性规定要求提供关于项目科学性审查、合规性审查的综合审评意见。这在一定程度上造成伦理审查批件经常被“越位”及“错位”使用，作为批准临床试验项目的综合或唯一批件的现象。

2.3 伦理审查在临床试验项目审批中的角色与定位

一个临床试验项目必须在合规性、科学性和伦理性这三方面同时合格才可能立项启动，而这三方面都需要由专业人士或机构来进行专业审查。伦理原则只是临床试验项目必须具备的众多要素之一，是必要条件之一，而非唯一要素，不是充分必要条件。伦理性审查也是临床试验项目必须要接受的众多专业审查中的必要一项，而非唯一的一项。伦理审查应当聚焦项目的伦理性，主要目的是保护受试者权益，受试者权益高于对临床试验项目的科学收益和社会利益的考虑。根据《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》[5-6]规定，伦理审查应当要遵循：受试者知情同意的原则、研究控制风险的原则、补偿及免费的原则、个人隐私保护的原则、发生损害赔偿的原则、弱势群体保护的原则等，其核心是保证受试者的安全与权益，做到“尊重、有益、公正”。

2.4 伦理审查批件的权限

临床试验项目通过伦理审查、获得伦理审查批件，仅仅代表该项目符合伦理学原则，并不表示可以启动项目研究。伦理审查只是临床试验项目审评审批众多环节中的一项，且不承担最终汇总环节的职责。因此，未经伦理委员会审查通过的临床研究项目不得擅自开展，但是项目获得的伦理审查批件并不意味着可以直接开展项目。对此，国家层面多项与临床研究相关的法律法规都有明确规定，临床试验项目必须经审查获得批准后方可开展，而伦理审查只是开展临床试验项目的必要条件之一，伦理审查批件不等同于项目启动批件。

2014年，原国家卫计委等部门联合颁布的《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》[7]中说明：第九条，临床研究项目需执行医疗机构的审核立项制度，经过医疗机构批准立项的临床研究，方可以在该机构内实施。第十二条，临床研究项目在获得伦理审查通过后，经医疗机构临床研究管理部门统一提交给临床试验管理委员会审核。

《中华人民共和国民法典》[8]第一千零八条规定，为研制新药、医疗器械，或者发展新型的预防和治疗方法，需进行临床试验的，应当依法经过相关主管部门批准并获得伦理委员会的审查同意。除此以外，还有《中华人民共和国药品管理法》[9]《医疗机构开展研究者发起的临床试验管理办法》[10]等诸多法律法规，均有提及临床试验项目应由“医疗卫生机构”“临床试验管理部门”“相关主管部门”等特定的部门进行统一归口管理，进行专业评审、管理运行。

3 思考与建议

3.1 加强科技伦理意识的宣传与普及

当前，我国医药创新进入跟跑、并跑、领跑“三跑并存”的高质量发展阶段，由此产生的安全风险和面临的科技伦理挑战日益增多。国家对此高度重视，发布《关于加强科技伦理治理的意见》[3]，坚持贯彻科技向善，积极促进创新与重视防范风险相统一。在广泛开展多种形式的科技伦理意识的宣传同时，建议将科技伦理相关知识培训纳入开展科研工作的必须资质培训范畴。只有当全体科研机构和相关的广大申办方、研究者都牢固树立增进人类健康福祉、尊重患者生命权利、坚持公平正义原则、合理控制研究风险和保持信息公开透明的伦理原则，切实贯彻“伦理先行”，强化风险防控，敏捷应对科技创新带来的伦理挑战和安全风险，从而切实实现科技创新高质量发展与高水平安全良性互动。

3.2 健全临床试验的审批机制

完善伦理审查机制，主要是通过统一标准、促进规范，完善及优化临床研究的审查体系和审查标准，提升研究中心的伦理审查标准和审查能力，尤其需要重视在相关法律法规规定的基础上，积极探索及实践科学而高效的审查机制，提升整体审查效率，确保涉及人的生命科学和医学研究在贯彻伦理原则的基础上开展实施。

3.2.1 设立临床试验的综合管理部门

临床试验申请立项管理的主体职能科室，应当是由医院的药物临床试验机构整体负责，并非由伦理委员会落实。《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》[7]第五条规定，拟开展临床研究的医疗机构，应成立临床研究管理委员会与伦理委员会，设立/指定相应的部门(以下简称为“临床研究管理部门”)，负责对临床研究项目管理；第六条规定，临床研究管理部门应当在临床研究管理委员会的指导下，负责临床研究的立项审查、实施控制、档案管理等具体工作。综合最为科学有效的模式，应当是由药物临床试验机构办公室作为主管的职能科室，对项目予以受理，完成材料的形式审查，随后牵头组织相关部门，分别对项目进行科学性评估、合规性评估以及伦理性的评估。

3.2.2 重视临床试验的科学性审查

伦理审查的定位应当是聚焦临床试验项目是否符合伦理性原则，而不能代替其他专业机构对合规性和科学性的审查。但需要强调的是，临床研究项目的“伦理性”并不能完全独立于“合规性”和“科学性”。在审查“伦理性”的时候，常常需要参考“合规性”和“科学性”。对此，国内外已有多部法律法规有相关规定。例如国际医学科学组织理事会(Council for International Organizations of Medical Sciences,CIOMS)于2016年11月发布了其重新修订的《涉及人的健康相关研究国际伦理准则》[11-12]，其中提及研究的科学性对于其伦理可接受性至关重要。某些情况下，科学审查应先于伦理审查，伦理委员会则应将科学和伦理审查结合起来，以确保研究的社会价值；国家卫健委于2021年3月发布的《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法(征求意见稿)》[6]第十七条规定，申请伦理审查时，应当需要提交下列材料：(六)科学性的论证意见；《北京地区医疗卫生机构涉及人的生物医学研究伦理审查工作指南》[13]要求，拟申请开展的涉及人的生物医学研究科研项目，在提交伦理审查申请前，应当获得所在医疗卫生机构学术委员会的科学性审查通过。

科学性评估，可以根据研究设计复杂程度，采用机构内部审批、学术委员会审批或者临床研究管理委员会审批；而合规性评估，如果本临床试验项目中涉及相关医疗新技术准入、医院诊疗资质等相关问题，可以提交医院医务部进行审核，由医疗专家委员会进行审批；而伦理委员会则依据相关标准操作规程、工作制度，对临床试验的伦理性开展独立的评估，确保项目符合伦理学原则。

3.2.3 分合有序的高效审批模式

临床试验项目的审批应当涵盖合规性、科学性和伦理性等多个方面。应当建立既有各个专业机构分头审核，又有综合部门汇总把关的分合有序的审核机制。合规性、科学性和伦理性等临床研究方案的关键要素可同时由各个相关专业委员会进行专业审核，提供专业化审核结论，最终必须有一个部门将来自各专业审核机构的审评意见进行汇总，并从整体的角度进行评估，从而得出该临床试验项目是否可行的综合性审评结论，并出具最终的综合性的评估意见。这样的机制，既能保证临床试验项目的合规性、科学性和伦理性等各项要素均得到及时、科学、权威的审核，又能综合评价整个项目的可行性；既支持临床试验的科研创新，又加强受试者的风险防控。

建议由药物临床试验机构牵头受理研究项目，将原先审查流程由“串联”设置转变成为“并联”运行，机构负责的科学性及合规性审批，伦理委员会负责的伦理性评估，多条线可以同步进行。各个部门应明确自己的责权利，理解各自需要完成的工作，多部门沟通协作。最终由药物临床试验机构汇总科学性、合规性、伦理性的评估反馈意见，选择是否提交给分管院领导审核，最终依据法规进行项目申报或者开展。这将能够更加有效地缩短项目审评的时间，提高整体项目审查效率，达成科技创新的高质量发展与受试者高水平安全之间最终的良性互动。

3.3 优化伦理审查批件的文字表述

为了准确体现伦理审查的角色与定位，临床试验的伦理审查批件的文字表述应当尽量精准明确，以减少可能引起的误解。建议在伦理批件具体的文字表述中应明确备注，伦理审查的批件仅仅表明此临床试验的研究方案是否符合伦理原则，同时申明，经伦理审查符合伦理原则的研究项目，必须依照国家法律法规获得明确启动批件(如药物临床临床试验批准通知书)后，方可正式启动研究项目。

4 结语

在医药创新的新形势下，伦理审查相关法律法规逐步推进完善，需要涉及临床试验研究的整个环节。伦理审查应明确自己的角色与定位，聚焦于伦理原则，不越位、不错位。医务部、机构、伦理委员会各司其职，协调合作，充分保护受试者的权益。优化伦理审查质量，加快伦理审查体系建设，积极适应科技创新快速发展，真正助力我国药物临床试验研究合规科学、有序安全地运行开展。