脓毒症心肌损伤的新型治疗药物研究进展

吴刘丽，赵景霖，贾雄飞，毛小琴

1 昆明理工大学附属医院 云南省第一人民医院检验科，昆明 650500；2 昆明市儿童医院检验科；3 中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院检验科

脓毒症是由细菌、真菌或病毒等病原体侵入机体后引起的全身性炎症反应综合征，全球每年有超过3 000 万人受到脓毒症的影响，其中超过600 万人因脓毒症而死亡，病死率高达30%。脓毒症常累及多种器官及系统，其中心脏较易受到脓毒症的损伤。脓毒症引起的心肌损伤（SIMI）发生率约为40%，病死率高达70%～90%［1］。SIMI会导致心脏功能减弱，包括急性左心室射血分数（LVEF）降低、双心室扩张、心肌收缩及舒张功能障碍，导致心脏泵血功能下降，从而引发全身性血液循环障碍和器官灌注不足。现有研究表明，SIMI 的潜在致病机制包括过度心脏炎症反应、异常代谢能量（心肌能量代谢障碍和线粒体功能障碍）、氧化应激、心肌细胞死亡（凋亡、焦亡和铁死亡）等［2］。由于SIMI的发病机制复杂且病情进展快速，临床上尚未出现治疗SIMI 完全有效的药物，而传统药物（抗生素、糖皮质激素、正性肌力药物、他汀类药物等）在治疗SIMI 方面的效果并不理想。近年一些研究发现了可以有效减轻SIMI的新型药物，如天然来源的植物化学物质和某些生物活性物质，可针对相应抗炎靶点或通路来下调炎症因子表达或抑制心肌细胞死亡，有效改善心功能并减轻心脏炎症反应，从而减轻SIMI。本文总结了近年来SIMI 的新型治疗药物，为其治疗提供新的视角和策略。

1 治疗脓毒症心肌损伤的植物化学物质

植物化学物质是植物性食品中含有的非营养性生物活性物质，可通过减轻炎症反应、减弱氧化应激、改善代谢等来发挥预防及治疗SIMI 的作用，根据其化学结构，植物化学物质主要分为多酚类化合物、萜类以及皂苷类、生物碱类等。

1.1 多酚类化合物 多酚类化合物主要包括黄酮类、酚酸类、多酚酰胺等，黄酮类化合物主要包括花青素、异黄酮（地奥司明、原花青素B2、木犀草素和葛根素）等，酚酸类主要包括芪类化合物和木脂素化合物（白藜芦醇、紫檀芪和芝麻素等）。

地奥司明是一种来源于柑橘树的抗氧化和抗菌的黄酮类化合物。王晓婉等［3］研究发现，与对照组相比，地奥司明处理能显著下调脂多糖（LPS）引起的大鼠血清炎症因子如肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1 表达，减少活性氧（ROS）产生，改善线粒体结构损伤和线粒体功能障碍，从而减轻SIMI。

原花青素B2是一种广泛存在于葡萄汁、红酒和可可中的黄酮类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种生物学活性。JIANG 等［4］研究表明，原花青素B2可抑制NF-κB 活化和NOD 样受体蛋白3（NLRP3）信号通路，降低TNF-α、IL-1β 表达，从而抑制LPS 诱导的炎症反应。另外，原花青素B2可降低促凋亡蛋白半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）-3和B 细胞淋巴瘤2 相关X 蛋白（Bax）蛋白表达，增加抗凋亡蛋白B 淋巴细胞瘤2（Bcl-2）蛋白表达，阻止LPS诱导的细胞凋亡，从而减轻心肌损伤。

木犀草素主要存在于水果、蔬菜和草本植物中，具有多种生物学作用，包括抗氧化、抗肿瘤和抗过敏作用。研究表明，木犀草素可激活沉默信息调节因子1（SIRT1），抑制炎症反应，或通过腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）/Unc-51 样激酶1（ULK1）信号通路促进自噬，从而减轻LPS诱导的心肌损伤［5］。

葛根素是从葛根中提取的异黄酮，具有抗炎、抗氧化等生物学作用。ZHOU等［6］研究发现，葛根素通过抑制Toll 样受体4（TLR4）/NF-κB/c-Jun N 末端激酶（JNK）信号通路而抑制炎症反应，可降低脓毒症大鼠血清丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）和超氧化物歧化酶（SOD）水平，减少氧化应激、抑制心肌细胞凋亡和AMPK磷酸化，从而抑制铁死亡、发挥心脏保护作用。

白藜芦醇是天然抗氧化剂，参与细胞代谢、抗炎症、抗氧化和抗衰老等多种生物过程。SHANG 等［7］通过动物实验研究发现，白藜芦醇可促进LPS 干预的大鼠心肌组织磷酸化磷脂酰肌醇3 激酶（p-PI3K）、磷酸化苏氨酸蛋白激酶（p-Akt）和磷酸化雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）表达，激活PI3K/Akt/mTOR 信号通路，显著降低NF-κB、TNF-α、IL-6、IL-1β 表达，从而减轻SIMI。 ZENG 等［2］研究发现，白藜芦醇通过上调SIRT1/核因子红细胞系2相关因子2（NRF2）信号通路抑制铁死亡，从而减轻SIMI。

紫檀芪来源于紫檀、葡萄、蓝莓和花生等植物，具有抗炎、抗病毒和抗氧化等多种生物活性。ZHANG 等［8］研究发现，紫檀芪通过降低血清IL-1α、IL-6、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、IL-1β 水平及NLRP3 蛋白表达，从而抑制炎症反应；通过降低胶原蛋白Ⅰ、胶原蛋白Ⅲ和α-平滑肌蛋白表达，抑制脓毒症小鼠心脏纤维化；通过降低尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）1、NOX2 和NOX4 mRNA 表达，减少ROS 产生，抑制氧化应激，从而减轻SIMI。

芝麻素是从芝麻中提取的木脂素化合物，具有抗炎、抗病毒、抗氧化和抗细胞凋亡等多种生物活性。李晨霏等［9］研究表明，芝麻素可升高LVEF、左心室短轴缩短率（LVFS）并降低肌酸肌酶同工酶（CK-MB）、乳酸脱氢酶（LDH），同时通过降低IL-1β、IL-18、TNF-α、MCP-1 mRNA 表达而缓解炎症反应，通过降低Bax 蛋白表达、升高Bcl-2 蛋白表达而减少细胞凋亡，从而对SIMI具有减轻作用。

1.2 萜类化合物 萜类化合物具有抗炎和抗菌活性，有助于减轻脓毒症患者体内的炎症反应和感染。阿江榄仁酸是青钱柳叶中的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗坏死、抗凋亡等作用。ELSAWY等［10］研究发现，LPS 刺激前用阿江榄仁酸预处理可升高超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）和GSH水平，降低MDA水平，从而减轻氧化应激；同时可降低C 反应蛋白（CRP）、IL-1 和TNF-α 水平，并升高IL-4、IL-10 水平，从而缓解心脏炎症反应；并可减少LPS 诱导的Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9 表达升高，抑制细胞凋亡，最终缓解LPS 刺激引起的心脏损伤。但是，目前萜类化合物在脓毒症治疗中的确切作用尚未明确，需要进一步的研究和临床试验来确定其疗效和安全性。

1.3 皂苷类 麦冬皂苷D 是存在于麦冬中的皂苷类成分，具有增强心血管功能、抗炎和抗氧化等作用。张光晨等［11］研究发现，麦冬皂苷D 通过CYP2J/PLB/SERCa2a 通路增加细胞内Ca2+摄取能力，从而稳定Ca2+浓度，并抑制内质网应激而发挥心肌保护作用。辛颖等［12］研究发现，脓毒症大鼠给予麦冬皂苷D 干预后，其心肌损伤减轻、心功能改善，血清CK-MB、心肌肌钙蛋白Ⅰ（cTnI）和炎症因子水平均降低，自噬相关蛋白（LC3 Ⅱ/LC3 Ⅰ、Beclin-1）、PINK1 和parkin 蛋白表达均升高，提示麦冬皂苷D可促进细胞自噬，从而减轻SIMI。

1.4 生物碱化合物 石蒜碱是存在于中药石蒜中的异喹啉生物碱，具有抗菌、抗炎、抗病毒、抑制胆碱酯酶和保护心血管等作用。ZHAO 等［13］研究发现，石蒜碱预处理可提高小鼠生存率、脓毒症评分、血液生化常规指标，改善LPS 损伤后小鼠的心脏结构和功能，降低TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA表达，抑制炎症反应。另外，石蒜碱可通过激活AMPK通路，改善线粒体功能，调节内质网应激并减轻氧化应激反应，从而减轻SIMI。

川芎嗪是川芎中分离提取的生物碱。孙芳园等［14］利用LPS诱导H9c2细胞建立SIMI细胞模型，给予川芎嗪干预后结果显示能降低LDH、ROS 水平，降低TLR4、髓样分化因子（MyD88）mRNA 及蛋白表达，降低IL-1β、TNF-α 和IL-6 表达，从而对LPS 诱导的心肌细胞发挥保护作用。

以上提示，植物化学物质在SIMI 的治疗中具有很大潜力，优点在于其天然来源、多种生物活性、可持续性生产以及安全性较高等，使其在医学领域具有广阔的应用前景，可能是预防和治疗SIMI 的关键物质。

2 治疗脓毒症心肌损伤的生物活性物质

生物活性物质是指在生物体内参与生物学过程、调节生理功能或对细胞产生特定生物学效应的化学物质，这些分子在生物体内具有重要的生物学功能，是维持生命和健康的关键组成部分。生物活性分子包括但不限于激素、细胞因子、维生素、生物色素等几类。

2.1 激素 激素在SIMI 治疗中的作用主要有抑制炎症反应、降低心肌损伤程度和改善心脏功能。褪黑素（MT）是松果体分泌的一种神经内分泌激素，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等生物学功能。DI 等［15］通过动物研究表明，MT 预处理有助于恢复脓毒症和SIMI 动物模型的LVEF 和LVFS，并改善其心脏功能，其机制可能与抑制IL-1α、IL-1β、IL-6 和MCP-1 mRNA 表达来减轻炎症反应，增加GPx、CAT 和SOD水平并清除ROS 产生以恢复线粒体功能有关。SU 等［16］研究结果表明，MT 预处理可抑制NF-κB 活化，并降低诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、环氧合酶2（COX-2）、NLRP3、Caspase-1和GSDMD 表达，从而抑制H9c2细胞的炎症反应和焦亡，最终减轻LPS 诱导的心肌细胞损伤。

鸢尾素是一种糖基化蛋白激素。LI等［17］研究表明，鸢尾素通过阻断TLR4/NLRP3 信号通路来抑制炎症反应，通过升高Bcl-2和降低Bax、Caspase-3表达来抑制细胞凋亡，通过降低Caspase-1、NLRP3、IL-1β和GSDMD水平来抑制细胞焦亡，从而减轻SIMI。

Adropin 是能量平衡相关基因编码的一种分泌性多肽激素，外源性Adropin 具有抗炎、抗氧化和抗凋亡作用。吴霁等［18］研究表明，外源性重组Adropin预处理后能提高脓毒症小鼠的LVEF 和LVFS，降低血清、心肌组织中的IL-6、TNF-α 表达及Caspase-3、Bax表达，并提高Bcl-2水平，从而减轻LPS诱导的心肌损伤；外源性重组Adropin 还可能通过降低ROS水平，减轻氧化应激反应，从而减轻SIMI。

然而，激素治疗也存在一些风险和潜在不良反应，如免疫抑制和感染风险，在使用时需要考虑激素的用量、用药频率和疗程，不宜随意更改。

2.2 细胞因子 IL-37 和IL-38 是IL-1 家族中的抗炎细胞因子，具有抗炎作用，可为SIMI 提供新的研究靶点。LI等［19］研究表明，IL-37可抑制心脏微血管内皮细胞中LPS 诱导的 MCP-1、ICAM-1 产生和NFκB 活化，从而减轻心肌炎症，具有预防老年脓毒症小鼠的心功能障碍的作用。又有研究表明，IL-37和IL-38 均可通过抑制巨噬细胞凋亡和NLRP3 炎症小体活化来抑制炎症反应，从而改善SIMI［20］。

脂联素是影响心脏功能的关键脂肪细胞因子，已被证明可减少阿霉素诱发的心肌病。研究显示，脂联素可通过抑制心脏炎症来预防LPS诱导的急性心脏损伤［21］。李旺春等［22］研究表明，脂联素可通过抑制脓毒症大鼠心肌凋亡、炎症因子释放和增强抗氧化应激能力来减轻SIMI。

2.3 维生素 脓毒症患者多出现营养不良、蛋白质耗竭和液体失衡。对于脓毒症患者而言，维持细胞功能和免疫系统所需的维生素和矿物质是至关重要的。维生素可能有助于维持免疫系统的正常功能，促进心肌细胞修复和再生。SHATI 等［23］研究表明，维生素C 预处理可降低脓毒症大鼠MDA 表达、增加SOD活性，减少氧化应激和炎症因子的产生，从而发挥心脏保护作用。ZHANG 等［24］研究表明，维生素C可通过ROS-Akt/mTOR 信号通路抑制细胞焦亡，从而保护H9c2 细胞免受LPS 诱导的损伤。矿物质对于维持体内电解质平衡和正常生理功能至关重要，有助于维持心脏细胞的正常功能。此外，维生素D对于免疫系统和骨骼健康也具有重要作用；硒元素可改善心功能、缓解炎症反应、减少氧化应激、抑制细胞凋亡，从而有效保护小鼠免受LPS 诱导的心脏损伤［25］。

2.4 生物色素 黑色素是各种生物体中的一种内源性生物分子，具有清除自由基及ROS 的作用，人工合成的黑色素纳米颗粒（MNPs）可以同时结合黑色素与纳米颗粒的某些优良性质，已广泛应用于ROS 相关疾病的抗氧化治疗。LIU 等［26］通过动物实验发现，对LPS 诱导的脓毒症小鼠单剂量静脉注射MNPs，可有效减少炎症细胞因子产生，升高LVEF和LVFS，通过降低MDA 和增加心脏组织中的SOD来缓解氧化应激反应。另外，MNPs 可通过螯合铁以及清除ROS 来抑制心肌细胞铁死亡，从而提高小鼠的心脏功能和存活率。

3 治疗脓毒症心肌损伤的其他新型药物

3.1 抗组胺药 抗组胺药是一类用于抑制组胺释放或作用，从而减轻过敏反应的药物，并不直接对SIMI 发挥作用。氯马斯汀是第一代抗组胺剂，常用于治疗过敏及感冒。WANG 等［27］研究发现，氯马斯汀可提高脓毒症大鼠的存活率，降低血清cTnI 水平；通过增加自噬体浓度、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ和Beclin 1（BECN1）表达，而减弱心肌细胞凋亡并改善体内外线粒体超微结构，并可以增加ATP 含量、降低线粒体ROS 水平，从而缓解SIMI。普拉克索常用于治疗帕金森病及其综合征。彭成欢等［28］研究表明，普拉克索可降低心肌细胞Ca2+浓度、减轻线粒体过氧化损伤，抑制线粒体通透性转换孔的异常开放，保护心肌细胞线粒体的结构和功能，从而减轻心功能损伤；而线粒体通透性转换孔的异常开放可能是引起大鼠SIMI 的机制之一，因此普拉克索可能成为减轻SIMI的新药物。

3.2 抗心绞痛药物 尼可地尔是ATP 敏感的钾离子通道开放药，在常规治疗的基础上注射尼可地尔能进一步改善SIMI、改善心功能、稳定病情、改善预后，且该药不良反应发生率低、安全性高，可作为一种新型临床用药选择。

3.3 镇痛类药物 镇痛措施可帮助患者控制病情进展、减轻脏器及组织损伤，常用于镇痛的药物包括阿片类药物、非甾体类抗炎药和COX-2 抑制剂等。WANG 等［29］研究表明，右美托咪定可减轻脓毒症诱导的血红素氧合酶过表达，并通过增强GPX4 表达而抑制铁死亡，这可能是缓解SIMI 的主要机制之一。瑞芬太尼是µ-阿片受体激动剂之一。LEI等［30］研究表明，瑞芬太尼可降低PCT、CRP、cTnT、N 末端B 型脑钠肽前体（NT-proBNP）水平，从而缓解SIMI患者的炎症反应，可通过下调H9c2心肌细胞中的蛋白激酶Cβ2（PKCβ2）活化和抑制细胞自噬来减轻LPS 诱导的氧化损伤，从而减轻心肌损伤。因此，镇痛类药物可作为辅助治疗手段来减轻SIMI。

综上所述，越来越多的新型治疗药物显示对SIMI 有显著疗效，其中植物化学物质主要包括多酚类化合物、萜类以及皂苷类、生物碱类等，可通过减轻炎症反应和氧化应激、改善代谢等来发挥预防及治疗SIMI 的作用；生物活性物质主要包括激素、细胞因子、维生素和生物色素等，可以针对相应抗炎靶点或通路来下调炎症因子表达或抑制细胞死亡，从而改善SIMI；还有一些其他药物，如抗组胺药、抗心绞痛药和镇痛类药等，均可能是SIMI 的潜在治疗药物。但目前上述新型治疗药物的安全性和疗效尚有争议，仍然需要更多临床试验和动物实验验证。