肠道菌群对肝癌治疗效果的影响研究进展

李亚桐，赵中华，张润南，陈强谱，

1 滨州医学院附属医院普通外科，山东滨州 256600；2 滨州医学院附属医院临床营养科

原发性肝癌是消化道常见的恶性肿瘤，其发病率居世界第六位，病死率居世界第三位［1］。近年来，越来越多的研究表明，肠道菌群在肝癌的发生发展以及治疗中发挥着重要作用。肠道菌群是人体中最大的微生态系统，参与机体多种生理过程，与肝脏、胃、肠等器官发挥生理功能密切相关。1998 年，MARSHLL 首次提出“肠—肝轴”概念，认为肠—肝轴是胆汁酸、肠道代谢物以及外源性物质在肠道与肝脏之间来回往返的一条固定通路［2］。肠道细菌及其代谢物一方面通过影响肠道屏障的完整性以及胆汁酸代谢而影响相关信号通路，从而导致肝癌发生；另一方面通过肠—肝轴循环进入肝脏，激活炎症反应相关信号通路，从而促进肝癌进展［3］。最新发表的一篇关于肠道菌群与原发性肝癌关联的双样本孟德尔随机化和病例对照研究表明，瘤胃球菌科、卟啉球菌科和拟杆菌科与肝癌发生风险降低有关，这表明肠道菌群对于肝癌的预防和治疗具有重要意义［4］。目前，调节肠道菌群的方法有益生菌及粪便菌群移植［5］。同时，中医药也可以通过调节肠道菌群及其代谢产物，影响胆汁酸的分泌、转运及外排，达到改善肝脏免疫微环境、抑制肝脏肿瘤生长的目的［6］。本研究总结了肠道菌群对肝癌手术治疗、免疫治疗、靶向治疗、化疗、放疗效果的影响，为以肠道菌群为切入点提高肝癌治疗效果提供参考依据。

1 肠道菌群对肝癌手术治疗效果的影响

肝切除术作为肝癌治疗的首选术式，对于符合手术适应证的患者，该治疗方案效果确切。但肝癌具有高复发率，肝癌术后5 年复发率高达60%，且主要集中在术后2年左右［7］。最近一项研究发现，肝切除术后复发可能与肠道菌群有关；该研究中肝切除术患者术后肝癌复发率为26.09%，复发组术后1、3 个月时的双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌、大肠杆菌丰度差值均高于未复发组，认为肠道菌群与肝癌患者肝切除术后复发有关［8］。术后肠道各菌群丰度变化可能是肝癌患者肝切除术后复发的风险因子，可做为术后复发的预测标志物；早期动态监测肝癌患者肝切除术后的肠道菌群丰度，若发现异常变化，可以通过口服益生菌等措施调节肠道菌群，以帮助恢复肠道菌群平衡，对减少术后复发可能有一定价值。也有研究表明，肝癌术后患者肠道菌群与术后感染的发生有关，发生术后感染的患者肠道菌群总丰度及菌落多样性均低于术后未发生感染的患者［9］。在肝移植和肝切除术患者中，其手术前后使用益生菌或合生元治疗可改善肠道菌群丰度及多样性，并减少与生态失调相关的负面影响，如肠道通透性增加、免疫力低下和感染等，有助于减少术后并发症的发生［10］。

2 肠道菌群对肝癌免疫治疗效果的影响

肠道菌群可能影响患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗反应。ZHENG 等［11］研究认为，肠道菌群的动态变化可能与抗PD-1 免疫治疗疗效以及肝癌患者预后密切相关。研究表明，富含厚壁菌门的肠道菌群与黑色素瘤患者中对CTLA-4 免疫治疗的有益临床结局有关［12］。GOPALAKRISHNAN 等［13］研究发现，接受抗PD-1免疫治疗且有客观疗效的黑色素瘤患者瘤胃球菌科的相对丰度升高。LEE等［14］在不可切除肝细胞癌（uHCC）患者接受ICIs 治疗前采集其粪便样本，并对有客观疗效和疾病进展患者的粪便菌群和代谢产物进行分析，结果显示疾病进展患者中富集普雷沃斯特细菌，而在有客观疗效的患者中毛霉菌、角毛菌和韦氏奈瑟菌占优势。ROUTY等［15］研究表明，抗生素的使用会使肠道菌群，并降低上皮性肿瘤患者的ICIs 治疗效果。以上研究表明，不同的肠道菌群丰度会影响肝癌患者免疫治疗的效果。

肠道菌群可能通过三个方面影响肿瘤患者的免疫治疗效果。首先，肠道菌群可以直接刺激抗肿瘤T 淋巴细胞反应，如双歧杆菌可以直接或间接刺激树突状细胞，激活干扰素（IFN）基因，产生IFN-1、IFN-γ、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素2（IL-2），增强CD8+T 淋巴细胞表达，提高小鼠肿瘤细胞对抗CD47免疫疗法的敏感性［16］。其次，肠道细菌表面抗原和肿瘤细胞抗原可形成共同的抗原模拟物，触发交叉抗肿瘤T 淋巴细胞反应；如短双歧杆菌表面的抗原SVYRYYGL（SVY），可与小鼠肿瘤模型新抗原SIYRYYGL（SIY）发生T 淋巴细胞交叉反应；短双歧杆菌可促进SVY 反应性T 淋巴细胞表达，作用于肿瘤细胞表面的SIY，增强CD8+T 淋巴细胞表达，抑制和杀死肿瘤细胞，从而减少肿瘤生长，延长患者的存活期［17］；平小肠球菌噬菌体的尾长卷尺蛋白（TMP）与肿瘤细胞表面抗原具有共同的抗原TMP，可触发交叉抗肿瘤T 淋巴细胞应答，增加CD8+T 淋巴细胞表达，提高PD-1 阻断剂的治疗效果［18］。最后，肠道菌群还可以通过分泌调节剂或产生代谢物，如肌苷、胆汁酸和短链脂肪酸等，以提高肝癌细胞对凋亡诱导的敏感性，并增加晚期肝癌患者对ICIs 的治疗反应［19］。总之，肠道菌群参与调节肝癌患者对免疫治疗的反应，其动态特征可以预测肝癌患者免疫治疗的效果，这对于疾病监测和治疗决策至关重要。

3 肠道菌群对肝癌靶向治疗效果的影响

索拉非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制晚期肝癌的血管生成和肿瘤细胞增殖，并可通过抑制酪氨酸激酶和调节下游通路，如血管内皮生长因子受体（VEGFR）等，来抑制肝癌的进展。SUH等［20］研究表明，肠道菌群可以调节小肠内绒毛巨噬细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF）-C，以保证乳糜的完整性和部分抗炎脂质的吸收。HUANG 等［21］研究认为，艰难梭菌感染期间分泌的两种外毒素可诱导人结肠黏膜中VEGF-A 的表达，引发炎症反应并破坏结肠上皮屏障。因此，肠道菌群可能参与调节VEGF 的表达，并可能影响索拉非尼的疗效。另外一项研究采用氨苄西林、新霉素、万古霉素和甲硝唑等抗生素干预肝癌小鼠动物模型，然后进行索拉非尼干预；结果显示，索拉非尼可抑制肝癌细胞生长，但抗生素的应用降低了索拉非尼的治疗效果，当重新补充丁酸盐后，患者的肿瘤体积减小；这表明短链脂肪酸作为肠道菌群最丰富的代谢产物，可以增强索拉非尼的治疗效果［22］。

Wnt 抑制剂是一种通过抑制Wnt 信号通路，并诱导细胞凋亡的肝癌靶向药物。Wnt/β-连环蛋白通路被激活后肝癌细胞增殖能力升高，从而参与肝癌的发生发展。研究表明，肠道菌群代谢物尿苷能够增加磷酸化β-连环蛋白表达，并阻断其从细胞核内转移到细胞质，从而引发Wnt/β-连环蛋白信号通路失活，抑制小鼠肝癌细胞增殖；这表明尿苷可以作为一种Wnt 抑制剂，有望成为肝癌的候选靶向治疗药物［23］。

瑞戈非尼是一种口服的小分子激酶抑制剂，常用于治疗肝癌、转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤。腹泻是与瑞戈非尼相关的常见不良反应之一，这种不良反应是由于胃肠道中的肠道菌群β-葡糖醛酸酶（GUS）将无活性的瑞戈非尼—葡糖苷酸再活化为瑞戈非尼所致。GUS抑制剂可以通过抑制肠道菌群GUS来减少肝癌小鼠靶向治疗的不良反应［24］。另有研究表明，黄芪汤可以通过调节肠道菌群，改善索拉非尼所致的腹泻［25］。以上研究说明，调节肠道菌群有助于减少靶向药物的不良反应。

4 肠道菌群对肝癌化疗效果的影响

肠道菌群已被确定为肿瘤患者对化疗反应的一个重要预测因素。一项研究对比了多种肿瘤患者接受化疗的反应，反应较好的患者具有更高丰度的菌群多样性和更丰富的特定菌种，包括拟杆菌、卵形拟杆菌、普氏菌等，而无反应者则表现为更高水平的厚壁菌门［26］。此外，肠道菌群通过促进药物疗效、影响抗肿瘤作用和毒性等来调节宿主对化疗药物的反应［27］。LIU 等［28］研究发现，核酸杆菌是一种与胃肠道肿瘤发生有关的肠道菌群，其通过靶向TLR4/MyD88信号通路，降低miR-4802和miR-18a表达，激活自噬并上调自噬相关基因表达，从而导致胃肠道肿瘤的化学耐药性。

研究显示，姜黄素—锌复合物与多柔比星联合治疗可通过影响肠道菌群的丰度，如降低厚壁菌门、提高拟杆菌属的细菌种类，而改善肠道菌群，上调肠道紧密连接蛋白表达，增加肠道绒毛中杯状细胞数量，改善小鼠肠道屏障完整性，最终提高了多柔比星的抗肿瘤作用［29］。相类似的还有华蟾素与顺铂联合治疗可以改善顺铂对肝癌小鼠肠道菌群多样性和丰度的降低作用，纠正小鼠肠道微生态失调，提高肠道屏障功能，从而发挥延缓肿瘤进展的作用［30］。另外，肠道菌群代谢产物丁酸盐可以通过激活IL-12 信号通路，调节抗肿瘤细胞毒性CD8+T淋巴细胞的反应，从而促进奥沙利铂的治疗效果［31］。以上研究均证实，肠道菌群在提高肿瘤化疗敏感性中具有重要作用。

5 肠道菌群对肝癌放疗效果的影响

放疗是不可切除肝癌患者的重要治疗选择，肠道菌群及其代谢产物会影响肝癌的放疗效果和不良反应的发生。最近一项研究表明，肠道菌群的组成与肝细胞癌患者对放疗的反应有关，在放疗应答患者中梭菌目、瘤胃球菌科和粪杆菌属的丰度更高，而在无应答患者中乳酸杆菌目丰度更高；该研究发现，肠道菌群会通过cGAS/STING/I-IFN 通路抑制抗原递呈和效应T 淋巴细胞功能，从而降低肝细胞癌的放疗效果［32］。因此，肠道菌群可以通过激活免疫细胞、调节炎症反应和影响肿瘤微环境来影响肝癌放疗的效果。

此外，肠道菌群及其代谢产物与放疗的不良反应有关。放射性肠炎是放疗常见的不良反应之一，患者常会出现腹泻、腹痛、恶心、呕吐，严重时会导致放疗暂停，严重影响患者的生存预后。放疗会破坏肠道屏障和黏液层，导致细菌易位，进而引发炎症反应激活，导致肠炎的发生；同时，放疗导致的菌群失调会引起肠道局部和全身免疫反应，从而促进肠炎发展［33］。GUO 等［34］研究发现，高剂量辐射后幸存小鼠肠道菌群中的毛螺菌科和肠球菌科丰度增加，这些菌群产生的短链脂肪酸能通过减轻造血和胃肠组织的DNA 损伤和活性氧释放，帮助小鼠抵抗辐射，提示微生物群—代谢产物轴在辐射保护方面具有一定作用，为治疗辐射暴露的不良反应提供新的治疗方向。目前，肠道菌群与肝癌放疗的关系仍然是一个新兴的研究领域，还需要更多的临床实验和研究来验证。

综上所述，肠道菌群在肝癌的发生、发展以及治疗中发挥着重要作用，并影响肝癌患者手术治疗、免疫治疗、靶向药物、化疗以及放疗的疗效或不良反应。肠道菌群未来有可能成为肝癌预防、诊断、治疗的新靶点，而通过益生菌、中医药等调节肠道菌群可能是一种辅助肝癌治疗的新策略。对肠道菌群的深入研究以及当前微生物技术的快速发展有助于进一步探索肠道菌群影响肝癌治疗效果的核心机制，这对于开发新的诊疗模式和个性化治疗具有重要意义。