哮喘儿童新冠期间使用生物制剂安全性及其对呼吸道病毒影响

张东俊 邵 洁

上海交通大学医学院附属瑞金医院儿内科（上海 200025）

哮喘是儿童常见的气道可逆性慢性炎症，其本质上是非感染性疾病，但病毒感染与儿童的喘息性疾病密切相关。呼吸道病毒感染是儿童过敏性哮喘控制不佳和加重的危险因素，几乎80%的哮喘急性发作都与病毒感染有关[1]。与之有关的呼吸道病毒主要有：人鼻病毒(human rhinovirus，HRV)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)、流感病毒、副流感病毒、偏肺病毒、博卡病毒、腺病毒、冠状病毒等[2-3]。HRV感染约占2/3，其次为流感病毒[4]。HRV 是哮喘急性加重前5 天内最常见的致病因素[1]。哮喘患儿不仅对呼吸道病毒感染表现出极大的易感性，而且呼吸道病毒感染往往是哮喘急性发作的诱因[5]。

尽管在了解哮喘的发病机制、风险、保护因素、表型、触发因素以及儿童和成人患者之间的差异方面取得了实质性进展，但目前仍未真正了解该病，也无法有效预防。然而，生物疗法的最新进展为重症哮喘提供了一种更个性化及更有前景的治疗选择。但是，面对儿童常见的呼吸道病毒感染，特别是全球新型冠状病毒（SARS-CoV-2）大流行期间，生物制剂治疗的安全性及其对于病毒的影响相关的数据仍显不足。本文对哮喘患儿新冠期间使用生物制剂的安全性及其对呼吸道病毒的影响进行综述。

1 哮喘儿童对新型冠状病毒的免疫反应

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）与支气管哮喘的临床表现均可为咳嗽、喘息和乏力等症状，而病毒感染又是支气管哮喘急性加重的危险因素，但哮喘并非COVID-19的常见并发症[6-7]。机体在对呼吸道病毒的免疫反应中，通常会激活固有免疫，从而产生Ⅰ型和Ⅲ型干扰素(分别为干扰素-α/β和-λ)，可抑制病毒传播。干扰素-α 主要来源于浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cells，pDCs）。pDCs被病毒攻击后，对干扰素-α的反应强度与血清免疫球蛋白E（IgE）水平呈负相关。这表明具有特应质者血清中IgE 水平较高，pDCs 分泌干扰素则降低，从而抗病毒反应受到抑制。也有相关研究表明，病毒诱导的干扰素-α 反应与IgE 的Fc 段受体Ⅰ（Fcε receptor Ⅰ，FcεRⅠ）表达呈负相关，过敏性哮喘儿童pDCs 上FcεRⅠ的表达增加，并且由于过敏原诱导的IgE交联，最终导致抗病毒反应降低[8-9]。因此，在特应质者中，pDCs和上皮细胞产生的干扰素常减少，从而使抗病毒反应延迟及低效，最终导致哮喘儿童对呼吸道病毒更加易感。

美国疾病控制和预防中心将中到重度哮喘列为SARS-CoV-2感染的风险因素[10]。然而，一项纳入106 例新冠患者的研究发现，支气管哮喘患者对SARS-CoV-2却不易感，哮喘也不是导致COVID-19的危险因素，SARS-CoV-2也不会导致哮喘加重[11]。另一项研究发现，哮喘患者感染SARS-CoV-2 不会增加其住院天数[12]。相关研究通过调查COVID-19患者的医疗记录也发现，哮喘与住院风险增加无关，使用吸入型糖皮质激素联合或不联合全身型糖皮质激素与COVID-19相关的住院治疗无关[10]。我国的一项横断面研究调查了140 例因COVID-19 住院的患者，其中未发现存在哮喘人群[13]；另一项研究发现548 例COVID-19 住院患者中，哮喘患病率占比仅为0.9%，显著低于同期武汉哮喘的总患病率（约6.4%）[14]。但这些研究的患者仅涉及成人，未考虑患者人群的年龄多样性以及种族多样性，未来需要更多关于儿童患者的相关研究。

对于儿童，意大利的一项现况调查研究表明，在感染SARS-CoV-2的儿童和青少年中哮喘相对少见[15]。这与哮喘儿童气道上皮细胞血管紧张素转换酶-2（angiotensin converting enzyme 2，ACE-2）的表达有关[16-17]。ACE-2 是SARS-CoV-2 的细胞受体，SARS-CoV-2识别和感染要和ACE-2结合，同时需要跨膜丝氨酸蛋白酶2 共刺激分子。ACE-2 的高表达能够增加机体对于SARS-CoV-2的易感性[16]。支气管哮喘患者气道上皮细胞ACE-2 水平相较于正常人明显降低，并且哮喘急性发作时气道上皮细胞水平相较于未发作时也会减低，此外哮喘患者Th 2类细胞因子也可显著降低气道上皮中ACE-2 的表达[18]。但是，非特应性哮喘与ACE-2 表达降低无关[17]。在哮喘患者的支气管肺泡灌洗液中还存在其他炎症物质，如：甘露糖结合凝集素(mannose-binding lectin，MBL)、表面活性物质蛋白A和表面活性物质蛋白D[19]。目前已证实，这些分子能够结合SARSCoV-2 刺突蛋白并抑制该病毒结合ACE-2 细胞受体，最终使肺泡巨噬细胞免受诱导刺激[19]。因此COVID-19 患儿合并支气管哮喘并不多，也不会引起哮喘的急性加重。

2 新型冠状病毒对接受生物制剂治疗的哮喘患儿的影响

SARS-CoV-2目前是历史上最大的流行病之一，管理重症哮喘儿童是一项挑战。人们担心哮喘患儿不仅更易感染SARS-CoV-2 使病情加重，而且接受生物治疗后，可能对病毒更易感。但目前缺乏相关研究证据评估生物制剂治疗后，重症哮喘患儿对COVID-19的免疫反应。但与非哮喘人群相比，重症哮喘儿童接受生物制剂治疗后，感染SARS-CoV-2或导致病情加重的风险并未增加[20]。SARS-CoV-2大流行期间，一项意大利研究在2020 年2 月—2020年4 月调查了308 例患有重症过敏性哮喘和其他特应性疾病的儿童/青少年。他们在使用抗IgE和抗白细胞介素（IL-5）生物疗法时，只有3例患儿（约1%）感染SARS-CoV-2，并且症状轻微，缺乏典型临床表现，未经过住院治疗，最终病情自行痊愈[4]。这表明支气管哮喘很可能是SARS-CoV-2感染的保护因素[21]。希腊的一项多中心研究表明，与普通人群相比，接受生物制剂治疗的哮喘患者中SARS-CoV-2 感染率无明显差别，在COVID-19 大流行期间对重症哮喘患者使用生物制剂治疗，也与重症COVID-19的不良后果无关[22]。比利时的一项研究也发现，使用生物制剂治疗嗜酸粒细胞性重症哮喘与SARSCoV-2感染风险及COVID-19严重程度增高无关[23]。迄今为止，没有证据表明接受生物制剂治疗的重症哮喘患儿存在对SARS-CoV-2 的免疫反应受损。在一项安慰剂对照临床试验中，接受单克隆抗体治疗的患者中未发现他们对病毒易感性或免疫抑制增加。相反，在控制良好的哮喘重症患儿中，终止生物制剂治疗可能会增加哮喘急性发作的风险，导致对口服激素需要量、哮喘住院率及急诊就诊率增加[24]。哮喘急性发作需要儿童去医院就诊，这也间接增加了接触或感染SARS-CoV-2的风险[25]。

尽管在大多数青少年重症哮喘患儿中，常规使用口服糖皮质激素，但在许多患儿中，程度较高的全身炎症仍然存在。这表明对于口服糖皮质激素，部分患儿对其仅存在部分反应[26]。因此使用生物制剂治疗难治性重症哮喘对于这部分患儿是非常必要的，可以降低口服激素用量并减少糖皮质激素的副作用[27-28]。全球哮喘防治倡议(GINA)建议：在COVID-19 疫情期间，哮喘患者应继续使用包括吸入型糖皮质激素在内的吸入型控制药物，生物疗法可以应用于符合条件的重症哮喘患者，以尽可能减少对口服糖皮质激素的需求。因此在COVID-19 流行期间，使用生物制剂治疗是安全的，且重症过敏性哮喘患儿也可使用，只有在确认SARS-CoV-2 阳性的情况下才需考虑是否中断使用。

3 生物单克隆抗体对感染新型冠状病毒哮喘患儿的影响

研究表明，感染SARS-CoV-2 的患者接受生物制剂治疗是安全的。1例接受贝那利珠单抗治疗2年的嗜酸性粒细胞重症哮喘患者，确诊感染了SARSCoV-2 后，整个病程非常温和，临床表现迅速消退且最终痊愈[29]。1 例23 岁女性哮喘患者，在SARSCoV2感染期间，接受度普利尤单抗与糖皮质激素联合治疗，过程安全，未出现异常反应[30]。希腊的一项多中心研究表明，与未住院的患者相比，感染和未感染SARS-CoV-2的哮喘患者以及因严重COVID-19需要住院的哮喘患者之间的特应性状态没有差异[22]。该研究同样表明，与普通人群相比，生物制剂治疗与SARS-CoV-2感染风险增加无关。最终建议无论是否感染SARS-CoV-2，哮喘患者都可以按时接受预定剂量的生物治疗，因为这种做法不会导致不良后果[22]。

然而目前相关研究有限，且仅针对成人患者，仍需进一步了解哮喘儿童感染SARS-CoV-2后接受生物制剂的影响，以及这些生物制剂是否具有抗病毒作用。在没有任何数据表明生物制剂潜在危害的情况下，COVID-19大流行期间，感染SARS-CoV-2的哮喘患儿继续使用生物制剂是合理的。但医师应根据个体患儿需求、疾病严重程度、治疗的风险及承担的费用，由多学科团队共同做出最佳临床判断。

4 新冠期间奥马珠单抗对于呼吸道病毒的影响

COVID-19期间哮喘患儿合并呼吸道病毒感染时，就医相对困难且会增加感染SARS-CoV-2 的风险。相关研究表明，哮喘儿童更易受到病毒感染，使哮喘急性发作增加，特别是IgE水平较高的患儿[4]。此外，约85%的重症过敏性哮喘患儿会对呼吸道病毒易感性增加，并且感染病毒后哮喘更易急性发作，且当IgE水平升高时，病情会更严重[8,31]。奥马珠单抗对于过敏性哮喘具有多种有利作用，尤其合并呼吸道病毒感染时。该单抗是高度人源化的抗IgE 单克隆抗体，具有不良反应风险低和亲和力高的特性。许多的系统回顾和meta分析也表明，奥马珠单抗可以减少哮喘急性发作率[32-33]，该单抗对于全身症状控制以及生活质量有明显的改善作用，并减少了糖皮质激素的需要量[33]。

奥马珠单抗也是目前唯一一种被证实具有增强机体抗病毒免疫应答作用的生物制剂，而且通过结合游离IgE，该单抗能促进固有免疫对呼吸道病毒的防御[4]。通过阻断IgE 增强固有免疫对于呼吸道病毒抗感染作用，而这种作用在重症过敏性哮喘儿童中是相对缺乏的[34]。病毒感染后，在Toll 样受体（Toll-like receptors,TLRs）刺激下，pDCs迅速产生大量Ⅰ型干扰素(特别是干扰素-α)，从而起到抗病毒作用[31]。因此，该单抗对重症过敏性哮喘患者的抗病毒作用，在于促进TLRs介导的抗病毒反应，并且使pDCs产生的干扰素-α增加[31]。HRV是最常见的哮喘急性发作单一诱因，涵盖多达76%的喘息患儿[35]。哮喘患儿对HRV 的易感性增加，感染后，单核细胞和pDCs 上IgE 表达增加，奥马珠单抗可显著增加HRV 感染诱导的干扰素-α 分泌水平，从而增强机体对病毒的防御能力，最终降低哮喘急性发作率[36-37]。

奥马珠单抗也可减少哮喘患儿因病毒引起的季节性哮喘加重[38]。在哮喘高发季节如春秋季，儿童暴露于过敏原及呼吸道病毒的概率增加，对高危儿童预防性应用奥马珠单抗可以获得较显著的疗效。一项随机双盲安慰剂对照试验表明，给6～17岁哮喘患儿预防性使用奥马珠单抗，该药可以显著地降低这些患儿的哮喘急性发作率[39]。Novak 等[3]对161例6～17岁的过敏性哮喘患儿进行一项前瞻性、观察性的队列研究，结果表明，与吸入性糖皮质激素相比，奥马珠单抗预防性治疗后，HRV 诱导的哮喘急性发作的病情严重程度明显减轻。因此，奥马珠单抗预防性治疗，对季节性哮喘急性发作，不仅具有明显的预防作用，而且可减轻哮喘急性发作时病情的严重程度。

COVID-19 期间医疗资源相对短缺，鉴于上述奥马珠单抗对于过敏性哮喘的多种有利作用以及Lommatzsch等[40]研究发现，对于过敏性哮喘患儿，该单抗可以继续安全地使用，从而降低急诊就诊率及就医感染SARS-CoV-2风险。而对于感染SARSCoV-2 的哮喘患儿，需多学科团队共同决定是否继续使用奥马珠单抗。

5 结语

由于缺乏表明任何潜在危害的数据，目前建议在COVID-19 大流行期间，所有已用于治疗儿童重症哮喘的生物制剂都是安全的，可继续进行生物疗法。感染SARS-CoV-2的哮喘患儿，使用已批准上市的生物制剂也是安全的，但维持或推迟生物制剂治疗应由多学科团队共同决定。重症哮喘患儿合并病毒感染，更易引起哮喘急性发作，尤其处于季节交替时。而奥马珠单抗对季节性哮喘急性发作具有预防作用。对导致上呼吸道感染和哮喘急性发作的病毒，它是目前唯一一种被证实具有增强机体抗病毒免疫应答作用的生物制剂。目前关于儿童哮喘、生物制剂及呼吸道病毒之间的研究数据仍有限，未来仍需大量研究来进一步证实生物制剂的安全性及对呼吸道病毒的有效性。