儿童狼疮性肾炎临床特点及诊治现状

夏正坤 王 忍

1.南京大学医学院附属金陵医院（东部战区总医院）儿科（江苏南京 210002）；2.东部战区总医院儿科（江苏南京 210002）

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种以免疫失调和自身抗体形成为特征的多系统自身免疫性疾病。SLE病因复杂，受遗传、环境、药物、表观遗传和免疫调节等多因素影响。狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）是SLE患者常见且严重的并发症，有较高的病死率。本文重点阐述儿童LN的临床特点，发病机制、诊断和治疗方法，为临床医师提供帮助。

1 临床特点

儿童SLE 可发生于儿童的各个时期，女性儿童和青少年更常发生SLE，可能与青春期激素的变化有关，青少年（10～13岁）SLE的发病率高达0.72/10万[1]。新生儿SLE 相对较罕见，是母体将干燥综合征自身抗原A或B型自身抗体被动转移给胎儿而发生的自身免疫性疾病。患有干燥综合征的母亲后代中，新生儿红斑狼疮的发生率约为2%，在随后的妊娠中复发率为18%～20%，＜5%的新生儿红斑狼疮会在青春期晚期或成年早期进展为SLE。其临床表现呈可逆性表现，包括40%的皮肤病变，35%的肝功能障碍和35%的血液异常；25%的新生儿存在不可逆性心律失常。此外，新生儿红斑狼疮可导致新生儿期80%～95%的严重房室传导阻滞[2]。

SLE 临床表现多样，可表现为一种潜伏的、缓慢进展的慢性疾病，可以缓解，可以恶化，也可快速危及生命。患者最初表现为发热、厌食、体重减轻、皮肤损伤和关节疼痛等非特异性症状，可累及全身多个脏器。与成人相比，儿童SLE起病时多为重症，症状往往更严重，疾病活动性更高，皮肤、肾脏和血液学异常的发生率较高。一项回顾性研究发现儿童SLE起病时54.5%～69.0%的患者为重症SLE[3]。另一项回顾性研究对儿童SLE和成人SLE患者首次住院病史进行分析，发现儿童SLE较成人SLE的疾病活动性评分更高（12.7对9.3，P＜0.001）[4]。

SLE 患儿起病初期即可出现多系统受累，且器官损伤进展迅速。2017中国SLE研究协作组的一项前瞻性研究比较儿童和成人狼疮患者的起始症状、临床表现、狼疮疾病活动度、疾病损伤和患者结局，发现儿童狼疮进展快速，起病初期即可出现多系统受累，多见全身性的表现[5]。一项横断面研究发现儿童狼疮器官损伤进展快，系统性红斑狼疮国际合作临床组织和美国风湿病学会损伤指数（SLICC/ACR damage index，SDI）评分迅速增长，且随病程进展而增加[6]。另一项回顾性研究发现儿童SLE较成人SLE累及器官数更多（3.2对1.1，P＜0.001）[7]。

儿童SLE 复发频率较高，严重复发较常见，多为肾脏复发。研究发现，儿童SLE 患者每年每例患儿复发0.46～0.65 次，平均复发次数为每例患儿（1.8±2.0）次（平均随访时间4 年），首次复发时间多为确诊狼疮后的1～2 年，平均复发间隔时间为（15.4±17.9）月[8]。另一项研究对273例SLE患儿进行平均3.5 年的随访，发现44.0%的患儿复发，31.1%的患儿严重复发，17.6%的患儿轻微复发，最常见的是肾脏复发，占比25.3%[9]。

儿童SLE患者所面临的挑战远超疾病本身。除了疾病的严重程度以外，狼疮对儿童的生长、发育、学习以及心理均产生不利的影响，这使得儿童狼疮完全不同于成人狼疮。

2 发病机制

SLE 发生于具有适当遗传背景的个体，暴露于某些触发因素；与SLE 易感性相关的几个基因中最突出的是人类白细胞抗原（HLA）位点。一项针对SLE 患者HLA-DRB-1等位基因的meta分析得出HLA-DR4和DR11携带者可预防LN的发生。相反，HLA-DR3和DR15可使LN的患病风险增加[10]。LN具有较高的遗传倾向，全基因组关联研究已经确定了100 多个SLE 的易感位点。已确定的SLE 风险等位基因中，信号转导和转录激活因子4（STAT4）基因的内含子单核苷酸多态性与SLE 易感性增加和严重的疾病表型（肾炎和卒中）相关。通过STAT4的白细胞介素（IL）-12 信号转导对于诱导干扰素-γ（IFN-γ）和辅助性T 细胞1（Th1）的产生至关重要。携带rs 7574865[T]等位基因的T 细胞对IL-12和IFN-α 的反应增强，此部分患者可使用Janus 激酶（JAK）抑制治疗。但仅有少数具有STAT4SLE风险等位基因的患者发展为SLE，这可能是因为IFN-α 的原因；IFN-α 被认为是STAT4风险等位基因的环境调节剂，其在STAT4SLE风险等位基因rs 7574865[T]携带者中选择性地增强IL-12 诱导的STAT4激活[11]。除遗传因素外，环境因素也起到重要作用。新的证据表明，肠道菌群失调可能在SLE的发生和发展中起着至关重要的作用。LN 患者粪便样本中物种丰富度多样性下降，瘤胃球菌科和毛螺菌科的过度增加与特定性抗菌、抗DNA的自身反应及低C3、C4相关。此外，吸烟会使STAT4风险基因变异的SLE患者发生心肌梗死和肾炎的风险增加（OR分别为2.14 和1.53）；吸烟者中IL-12 诱导的CD8+T 细胞磷酸化水平较高。上述数据强调了IL-12-STAT4通路在SLE心血管和肾脏并发症发生率中的作用及其与吸烟的相互作用[12-13]。

此外，中性粒细胞也参与LN的发病机制。当中性粒细胞相关基因表达增加时，LN 发生的概率增加。当中性粒细胞死亡时，释放中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs），这些陷阱由染色质原纤维、组蛋白和中性粒细胞抗菌和免疫刺激蛋白组成。这种类型的细胞死亡被称为NETosis，通常是宿主捕获和杀死微生物的防御机制。然而，在SLE患者的肾脏中也可以发现NETs和NETing中性粒细胞。NETs是SLE中核抗原的来源，可能有助于维持抗原特异性自身抗体的产生。NETs和NETing中性粒细胞促进炎症的发生，可能引起内皮损伤，并可诱导浆细胞样树突状细胞产生IFN-α，放大自身免疫；且SLE 患者（主要是LN 患者）的NET 降解受损[14]。

淋巴细胞的作用也不容忽视，LN的特点是产生针对多种自身抗原的自身抗体，特别是针对染色质物质，这些物质是由凋亡物质清除缺陷引起的，坏死细胞会释放可能形成新抗原的细胞成分。凋亡细胞释放的DNA或蛋白以及RNA或蛋白通过Toll样受体（toll-like receptor，TLRs）激活树突状细胞、单核细胞和巨噬细胞，导致促炎介质的分泌，从而激活效应T细胞和B细胞。SLE患者的B细胞生物学异常包括未成熟、过渡和naïve B细胞早期发育为成熟B细胞，部分原因是B细胞活化因子（B-cell-activating factor，BAFF）表达增加，BAFF是一种促进B细胞从晚期过渡到成熟和记忆B 细胞存活的细胞因子。与健康受试者相比，SLE患者的人免疫球蛋白G Fc段低亲和力受体ⅢB（FcγR ⅢB）表达降低，导致自身反应性B细胞持续存在[15]。

除了中性粒细胞和淋巴细胞外，细胞因子在LN的发病机制中也起着关键作用，其中最重要的是转化生长因子（TGF）-β，其表达于SLE肾组织中，且与组织学活性密切相关。在疾病缓解期间，TGF-β在肾组织中的表达降低。有研究表明，C1q 缺乏与SLE相关，抗C1q抗体和自身核小体抗体在LN的发病机制中发挥了作用[16]。

3 诊断和病理分级

1982年和1997年的ACR SLE分类标准已得到广泛应用，根据2021 年中华儿科杂志发布的《中国儿童系统性红斑狼疮诊断与治疗指南》[17]，推荐使用2012年SLICC或2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）ACR提出的新的SLE分类诊断标准对疑似SLE的患儿进行诊断[18]。LN 的诊断目前依据2016 年中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的诊断标准[19]。

国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）于2003 年发布的初始病理分型于2018 年更新，将LN分为6 类，目前仍是评估LN 患者肾脏病理的金标准[20]。Ⅲ型和Ⅳ型LN 在儿童LN 中占主导地位，占肾脏受累病例的75%，其中29%被归类为Ⅲ级，49%被归类为Ⅳ级[21]。

抗磷脂综合征相关肾病是一种罕见且独特的抗磷脂抗体诱导的血管性肾病，血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）尽管不是抗磷脂综合征肾病典型的病理特点，但仍需引起对TMA的关注，因此，应及时对抗磷脂抗体进行检测。据报道，高达25%的LN 肾活检中存在TMA，但其预后意义尚不清楚[18]。

狼疮足细胞病为LN的一种特殊类型，但目前并无正式的诊断指南，诊断主要依靠肾活检电镜表现。常用诊断标准如下：①符合ACR制定的SLE诊断标准，临床表现为肾病综合征；②电镜表现为弥漫性和严重的足细胞足突广泛融合（＞70%）；③无内皮下和上皮下免疫复合物沉积。光镜可表现为微小病变、系膜增生和局灶节段性肾小球硬化。系膜增生未纳入诊断标准中，以此来区分免疫复合物介导的LN Ⅱ型和Ⅲ型[18]。

4 治疗

4.1 一般治疗

抗疟药羟氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）的使用被认为是所有SLE患者的标准治疗。在没有禁忌症的情况下，推荐所有LN患者使用HCQ治疗。

4.2 根据病理分型治疗

Ⅰ型和Ⅱ型LN病情较轻，一般不需要激素和免疫抑制剂治疗；若患者存在蛋白尿，应加用激素治疗，并根据临床活动程度及治疗效果，选择是否加用免疫抑制剂及调整激素的剂量和疗程；若患者有肾外症状，则予SLE常规治疗。对于Ⅲ型及Ⅳ型的LN患者，需要使用激素联合免疫抑制剂治疗。Ⅴ+Ⅲ型和Ⅴ+Ⅳ型的治疗方案同Ⅲ/Ⅳ型，也可以首先选择多靶点治疗。

4.2.1 诱导缓解阶段 该阶段治疗时间持续6个月。诱导缓解期时，对于肾脏病理增生病变显著时可给予甲基泼尼松龙冲击治疗。认识到长期糖皮质激素治疗的不良反应，加上新出现的证据表明，在初始脉冲静脉注射甲基泼尼松龙后，较低的糖皮质激素起始剂量（≤0.5 mg·kg-1·d-1）可能与较高剂量一样有效，因此2019年EULAR/欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会（ERA-EDTA）建议，静脉注射甲基泼尼松龙后（允许根据疾病严重程度灵活给药），口服泼尼松起始剂量可为0.3～0.5 mg/(kg·d)，3～6 个月后降至≤7.5 mg/d[18]。免疫抑制剂的选择上，多年来在成人的研究中显示吗替麦考酚酯（MMF）与环磷酰胺（CTX）的疗效相似，且与CTX相比，MMF是CTX更好的替代品，其不良反应较少[22]。相关研究表明，在31例接受MMF治疗的儿童中，73%的儿童反应良好，无任何主要不良反应。因此，推荐MMF作为诱导缓解治疗的一线选择[23]。对于MMF 治疗无效者（观察4个月）可考虑换用CTX。

钙调磷酸酶抑制剂（CNI）是治疗儿童LN 的主要药物之一。一项随机对照试验发现，他克莫司（TAC）和MMF联合治疗在短期内优于CTX[24]。在一项Ⅱ期随机对照试验中，与单独使用MMF相比，环孢素类似物伏环孢素与MMF 联合使用时，6 个月时完全缓解的比例更高[25]。多项meta分析表明，CNI（单独或作为多靶点方案的一部分）可能在LN中具有良好的疗效[26]。因此，2019年EULAR/ERAEDTA 推荐MMF 与CNI（特别是TAC）联合治疗作为LN的治疗选择，特别是在肾病范围蛋白尿的情况下。伏环孢素是一种新型CNI，基于全球、大型、多种族试验，已被美国FDA 批准与MMF 和低剂量糖皮质激素联合用于治疗成人活动性LN。相关研究表明，在标准治疗中加入伏环孢素可使蛋白尿迅速减少，随访1年时的完全缓解率显著提高[27]。

利妥昔单抗（RTX）是一种嵌合Ⅰ型抗CD20单克隆抗体。对于难治性LN（指对传统治疗无效或经规范、积极的免疫抑制剂治疗后未获得缓解以及反复复发的LN），推荐MMF、CTX和CNI作为单药或多靶点治疗，2019年EULAR/ERA-EDTA推荐RTX也可作为单一疗法或作为MMF或CTX的序贯疗法，循环B细胞的完全消耗预示着76周的临床缓解。近期一项奥比妥珠单抗的临床试验支持这一观点，且认为RTX治疗缓解后，复发可能会在不同的时间长度后发生，重复剂量可预防或治疗复发[21]。2022 年《利妥昔单抗在肾小球肾炎中应用的专家共识》中推荐RTX可用于难治性SLE（证据级别Ⅱ），且推荐RTX“四剂方案”和“二剂方案”用于LN 患者的诱导治疗[28]。奥比妥珠单抗是一种人源化的Ⅱ型抗CD20单克隆抗体，Ⅱ期的NOBILITY研究显示，标准治疗中加入奥比妥珠单抗与糖皮质激素和MMF，可增加增殖性LN患者的完全缓解率，并改善104周后的肾脏反应。与安慰剂相比，奥比妥珠单抗对于改善抗ds-DNA 抗体、C3、C4、估算肾小球滤过率（eGFR）和蛋白尿方面也有显著效果。此外，没有发现奥比妥珠单抗引起严重不良事件、严重感染或病死率的增加[29]。

贝利尤单抗（BEL）是一种重组的完全人源化IgG1λ单克隆抗体，可与可溶性B淋巴细胞刺激因子（B lymphocyte stimulator，BLyS）高亲和力结合并抑制其活性，是自2011 年以来第1 个被批准用于治疗活动性SLE的生物制剂。首先，BAFF抑制剂有效延缓了SLE小鼠模型的发病，随后，4个随机对照试验证明了BEL治疗SLE患者的有效性[21]。贝利尤单抗治疗狼疮性肾炎的国际研究（BLISS-LN）于2020年发表的一项研究发现BEL达到肾脏反应主要疗效（primary efficacy renal response，PERR）的患者明显多于安慰剂对照组，且出现不良事件（定义为血清肌酐加倍或终末期肾病）和死亡的风险较低[30]。目前，BEL获得我国国家药品监督管理局和美国食品药品监督管理局的批准可以用于＞5 岁的SLE 患者，通常用于中度活动性（基于系统性红斑狼疮疾病活动度评分-2000）患儿。2021年《中国儿童系统性红斑狼疮诊断与治疗指南》建议对于活动性Ⅲ型或Ⅳ型的患儿，联用BEL可显著提高肾脏应答率和完全缓解率，减少激素用量，并显著延缓肾脏不良事件的发生率和病死率[17]。

此外，其他新型疗法也逐步被研发，包括通过作用于补体途径的疗法、靶向共刺激通路的疗法、针对促炎细胞因子的治疗等。依库珠单抗是一种重组IgG2/IgG4单克隆抗体，通过与C5结合阻断激活途径，阻断细胞溶解孔C5b-9 的形成和C5a 的释放，已被证明可抑制非典型溶血性尿毒症综合征患者补体介导的TMA。因此，依库珠单抗可能是SLE或LN合并TMA 患者潜在的治疗选择[17]。抗原提呈细胞或B 细胞上的CD80 和CD86 可与原始T 细胞表面的CD28结合，导致T细胞活化和克隆增殖，阿巴西普（abataccept）是一种T细胞表达的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4，CTLA4）激动剂，可阻断CD28和CD80/CD86相互作用，从而抑制T细胞活化。2013年的一项Ⅱ期临床试验显示，阿巴西普联合MMF和糖皮质激素治疗52 周，可显著改善活动性Ⅲ期或Ⅳ期LN患者的血清学参数和蛋白尿，但未达到主要终点[31]。随后，2014 年发表的一项Ⅱ期临床研究发现，在CTX+乙酰唑胺的治疗方案中加入阿巴西普，无论在24 周还是52 周，都不能改善LN 的预后[32]。从上述证据来看，靶向共刺激通路可能是一种有希望的LN治疗方法，但需要进一步验证。阿尼鲁单抗是一种人抗干扰素-α单克隆抗体，通过高亲和力和特异性结合干扰素-α 受体亚基1，阻断所有干扰素-α 的作用。目前已被FDA批准用于接受标准治疗的中重度SLE患者，预计将被批准用于LN的治疗。司库奇尤单抗是一种全人源化IgG1κ单克隆抗IL-17A抗体，尽管阻断IL-17/IL-23 轴是一个很有希望的治疗靶点，但目前还没有已完成的临床研究支持其在LN中的作用[29]。

4.2.2 维持治疗阶段 该阶段治疗时间不少于3年。如果在诱导缓解治疗阶段有效，MMF 和咪唑立宾（AZA）仍然是维持治疗阶段免疫抑制治疗的首选药物。在MAINTAIN试验的10年随访中，两种药物在肾脏复发方面没有差异。但有证据表明，当MMF诱导治疗后使用AZA 维持，复发率增加。因此，建议MMF 诱导后仍使用MMF 维持治疗。若使用MMF维持治疗期间复发的患儿，可联合低剂量的TAC（0.05 mg/kg）或环孢素（3 mg/kg）进行多靶点治疗；不耐受者可加用来氟米特或CTX（静脉滴注）[18]。

4.2.3 Ⅴ型LN 的治疗 既往数年并无针对Ⅴ型LN 治疗的高质量研究。对于伴有非肾病范围蛋白尿的患者，建议保肾治疗，并视肾脏受累情况加用激素和/或免疫抑制剂。对于伴有肾病范围蛋白尿的患者，诱导缓解阶段推荐激素联合CNI或MMF治疗，也可选择多靶点治疗或CTX。与Ⅲ/Ⅳ型LN 类似，RTX 可用于Ⅴ型LN 其他治疗无效者。维持治疗阶段同Ⅲ/Ⅳ型LN，推荐激素联合MMF或AZA；MMF治疗无反应的患者，可选择CNI。

5 结语

儿童SLE 是儿童期最常见的自身免疫性疾病。新的SLE 分类标准的制定增加了肾脏疾病的权重，有助于更多的患者纳入LN试验。在过去的20年中，LN的治疗已经取得了重大的进展，显著提高了患者的生存率。为了进一步提高患者的生活质量，减少药物不良反应，生物制剂的使用已逐渐应用于临床。此外，新型的药物包括新型CNI、B细胞抑制剂和消耗剂、激酶抑制剂、共刺激抑制剂和补体活化抑制剂正在研发，可能为LN治疗带来新的前景。