儿童IgA 血管炎肾炎预后危险因素分析

聂晓晶 陈 伊

福建医科大学福总临床医学院 厦门大学附属东方医院 联勤保障部队第九〇〇医院儿科（福建福州 350025）

IgA 血管炎（IgA vasculitis，IgAV），既往被称作过敏性紫癜（Henoch-Schönlein purpura，HSP），经2012年欧洲风湿病年会重命名为IgAV，其是儿童时期最常见的全身性小血管炎，年发病率(3～27)/100000，临床表现为非血小板减少性可触及的出血性皮疹，常伴关节炎、腹痛、便血、血尿和/或蛋白尿等[1-3]。据报道，21.8%～54.0%的IgAV患儿可伴有肾脏损伤，称为IgAV肾炎（IgA vasculitis with nephritis，IgAVN），其中约20%的IgAVN患儿可发展为慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD），且IgAVN所致儿童终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）占ESRD病因构成的1%～2%[4-10]。因此，肾脏受累的严重程度被认为是IgAV远期预后的决定因素[3]。

IgAVN预后差异大，初始临床症状通常不能反映疾病结局。尽管一部分患者在疾病初期经治疗后可得到完全缓解，但IgAVN 所致CKD 可在发病后20 年内发展，甚至一些临床症状较轻，仅表现为镜下血尿、微量蛋白尿的患者，也有进展至CKD 的可能[10-11]。因此，明确IgAVN不良预后的危险因素对其有效防治具有重要意义。

1 人口学特征

1.1 年龄、性别

IgAV 可于任何年龄段起病，但多见于儿童期，发病高峰年龄为4～6岁，男女比例约1.5:1，且发病率随年龄增长而下降[3,12]。尽管目前大多针对儿童IgAV的研究均提示年龄、性别与肾脏不良预后无关，但相关回顾性研究发现IgAVN发病时的年龄、性别、尿蛋白水平、病理分级和新月体可显著影响IgAV合并肾病水平蛋白尿患儿的蛋白尿缓解，其中＞10岁的儿童更容易出现肾小球足突融合、尿蛋白不缓解（P均＜0.05），导致他克莫司使用率升高（P=0.015）；女孩尿蛋白缓解率低于男孩，且女孩他克莫司的使用率也更高（P=0.006）[13-15]。已知蛋白尿是肾功能损害的独立危险因素，而肾病水平蛋白尿不仅是肾损害的标志物，也是导致肾脏疾病进展的加速因素，与肾脏疾病的预后密切相关，因此，年龄、性别也可能是IgAVN不良预后的影响因素[16-18]。

1.2 地域、人种、家族史

当前的流行病学研究提示不同地域、不同种族中IgAV 的发病率各不相同。一项针对英国多种族队列的研究提示亚洲儿童IgAV发病率最高，其次是高加索人种，最后是尼格罗人种[12]。而法国2017年的一项研究却提示欧洲儿童IgAV 发病率最高，其次是北非儿童，最后是亚洲儿童[19]。但目前尚无地域、人种与IgAVN 预后的相关性研究。已知半乳糖缺乏型IgA1（galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1）是IgAVN和IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）致病的重要因子，IgAVN、IgAN患儿及其一级亲属均存在血清Gd-IgA1 升高的现象，且另有研究证明家族性IgAN 肾脏结局较散发性IgAN 更差，提示家族史可能与IgAVN 不良预后有关[20-21]，但目前尚无相关研究。

2 临床特征

2.1 临床分型

IgAVN 的临床分型与长期预后相关。1992 年，Goldstein等[10]对78例IgAVN患儿进行为期29年的随访，发现同时表现为肾病综合征和肾炎综合征的患儿发展为CKD的风险＞50%，仅表现为肾病综合征的患儿后续发展为CKD的风险为40%，仅表现为肾炎综合征的患儿后续发展为CKD的风险为15%，而表现为血尿/蛋白尿者后续发展为CKD 的风险＜15%，提示疾病初期临床表现的严重程度与预后相关。Mir 等[22]发现临床表现为肾病综合征和/或肾炎综合征是IgAVN 不良预后的预测因子（P＜0.05）。国内学者也进行了相关研究，经过6 个月～5 年的随访，发现血尿和蛋白尿型患儿临床预后较好，大部分可获得完全缓解（58.38%，n=137）或仅存轻微尿检异常（21.90%，n=137），临床表现为肾病综合征的患儿中有33.3%后续仍存在轻微尿检异常，而表现为急性肾炎的患儿后续均存在轻微尿检异常，且不同临床表现IgAVN预后差异具有统计学意义（P＜0.001），提示IgAVN患儿的预后与临床分型密切相关[23]。但是，亦有研究发现一些疾病初期临床症状轻微的患儿后续也可能进展为CKD[10,24-25]。因此，部分学者认为个别患儿的初始临床症状对肾脏不良预后预测价值较低，其可能与不同的发病途径和治疗反应相关，对于此类患儿需长期随访以明确疾病转归[1,23-24]。基于此，有研究通过将IgAVN 分为完全缓解组和持续异常组进行随访，发现两组间病初临床分型存在差异（P＜0.05），表现为血尿蛋白尿型和肾病综合征型的患儿后续多出现尿检或肾功能持续异常，且持续异常组中合并肉眼血尿比例明显高于完全缓解组（52.6%比31.4%，P=0.031）[15]。Wakaki 等[26]证明IgAVN患儿临床症状的持续时间与预后相关，通过为期0.6～22年的随访，发现当肾病状态（指尿蛋白＞1 g·d-1·m-2或晨尿尿蛋白肌酐比值＞1.0，合并血白蛋白＜30 g/L，伴或不伴水肿）持续时间＞3个月时，有13 例IgAVN 患儿预后不良（59.09%，n=22），其中10 例进展至ESRD；当肾病状态持续时间＜3 个月时（5.26%，n=19），仅有1 例预后不良，且未进展至ESRD。以上研究提示临床分型为肾病综合征和/或肾炎综合征、持续尿检异常合并肉眼血尿、肾病状态持续时间长的患儿易出现不良预后，对此类患儿需密切长期随访并制定积极的治疗策略。

2.2 临床指标

除临床分型外，一些常见的临床指标也与IgAVN预后相关。有研究发现IgAVN患儿表现为尿蛋白定量、血尿素氮、血肌酐、血胱抑素、血IgA、凝血酶时间升高时肾小球滤过率（GFR）降低，且预后更差，认为上述指标是患儿肾脏预后不良的重要预测因素（P＜0.05），其可能的原因为IgAV患者体内Gd-IgA1持续存在并通过抗原抗体反应沉积在肾小球系膜上，并与凝血和纤溶因子异常表达所致的高凝状态共同引起IgAN，导致肾脏损害、肾功能下降[23,25,27]。但也有研究却指出疾病初期肾功能不全与IgAVN患儿的长期结局无关[22,26]，因此上述临床指标用于判断IgAVN预后的能力仍需进一步评估。

3 肾脏病理

3.1 国际小儿肾脏病研究组分级标准

肾活检病理检查是判断肾脏损伤程度的金标准，目前常用的儿童IgAVN病理分级标准为1974年国际小儿肾脏病研究组（ISKDC）的分级标准，其主要基于受累肾小球的数量和程度（系膜增生、新月体）对肾脏病变的严重程度进行分级[24,28-29]。IgAVN的预后与新月体是否进展为肾小球硬化密切相关，且新月体数量也作为IgAVN 治疗方案制定的基准之一，因此，早期研究多认为新月体可作为IgAVN预后预测因素[30-32]。但后续的多项研究均提示新月体与肾脏预后并不相关，低级别病变也可能进展至CKD，而组织学分级较高的患儿也可能出现病变缓解，因此ISKDC分级标准尚不能有效预测IgAVN预后[8,11,26,33]。其可能的原因包括：①取材时遗漏局灶新月体病变部位，导致病理结果不具有代表性，或检出结果较实际病变轻微；②早期细胞性新月体尚未纤维化，仍具有可逆性，活检时病变改善从而未取到病变组织；③ISKDC 分类不考虑肾小管/间质及血管的病变；④病程中积极抑制免疫治疗导致病变缓解，亦可用于解释既往研究为何发现Ⅱ～Ⅲ级ISKDC患儿的预后往往较Ⅳ～Ⅴ级患儿更差；⑤延迟肾活检，导致新月体肾炎进展至肾小球硬化症[1,30]。

3.2 牛津分型

由于IgAVN 和IgAN 在病理表现上类似，所以用于IgAN 的牛津病理（MEST-C）分型也被用于IgAVN。该评分系统于2009年首次提出，2016年进行修订，包括系膜细胞增多（M）、毛细血管内增生（E）、节段性肾小球硬化/粘连（S）、肾小管萎缩/间质纤维化（T）和新月体（C）五种形态学特征，其弥补了ISKDC 评分中缺少肾小管间质损伤、内皮细胞损伤等不足，有研究者也将其用于IgAVN的预后评估[34-35]。Yun 等[36]随访了113 例儿童和100 例成人IgAVN患者，发现儿童的M1和T1/T2评分以及成人的T1/T2 评分与肾脏不良预后独立相关，提示系膜细胞增生和肾小管/间质损害是IgAVN 不良预后的危险因素。有研究也针对MEST-C 评分对IgAVN患儿肾脏结局的预测价值进行分析，该研究共纳入877 例患儿，测定肾活检到进展为CKD 的时间，发现估计肾小球滤过率（eGFR，HR=2.83，95%CI：1.36～5.90）、S评分（HR=3.94，95%CI：2.08～7.46）和T评分（HR=4.00，95%CI：1.73～9.24）是IgAVN患儿肾脏不良预后的独立危险因素，提示慢性组织学病变与预后不良相关[37]。另有研究则对IgAVN患儿肾脏中系膜增生（mesangial proliferation，MP）、毛细血管内增生（endocapillary proliferation，EP）、新月体、活动性或慢性肾小管和间质性病变（TIa 病变/TIc 病变）和节段性肾小球硬化症（segmental glomerulosclerosis，GS）等组织学参数进行分析，根据尿蛋白和GFR水平将入组儿童分为缓解组（尿蛋白阴性，且GFR＞ 90 mL·min-1·1.73 m-2）和未缓解组，发现缓解组与未缓解组患儿的EP、新月体和急性肾小管间质病变差异无统计学意义，而缓解组患儿的GS、间质纤维化和肾小管萎缩以及慢性病变较未缓解组患儿明显减少（P＜0.05），并且慢性病变与IgAVN诊断后1年未缓解相关（OR=3.84，95%CI：1.12～12.45），同样证实慢性组织学病变与不良预后相关[38]。

3.3 其他分级标准

为弥补ISKDC 分级标准的不足，Koskela 等[39]于2017年开发了一个新型半定量分类（SQC）系统，该分类系统共纳入肾小球、肾小管、肾间质和肾血管中的14个变量，根据病理检查结果进行评分以明确病变等级，此外，该评分标准还可进一步对活动指数、慢性指数以及局灶/弥漫系膜增生进行评估。为评估SQC 系统用于预测IgAVN 预后的有效性，Koskela等[39]采用ISKDC分级标准和SQC系统分别对53例IgAVN患儿肾脏病理进行评估，按照A、B、C、D对患者预后进行分级，其中A级代表实验室检查未发现肾脏病的征象且血压正常，B 级代表镜下血尿或尿蛋白/肌酐比值为21～200 mg/mmoL 或正在使用抗蛋白药/降压药、血压和GFR正常，C级代表尿蛋白/肌酐比值≥200 mg/mmoL 或高血压（血压＞160/95 mmHg）或正在使用免疫抑制剂，D级代表肾功能不全（GFR＜60 mL·min-1·1.73 m-2）。将A、B级纳入预后良好组，将C、D级纳入预后不良组，发现预后不良组（总评分＞10分）与预后良好组（总评分≤10分）相比总SQC评分和活动指数均明显升高（P＜0.05），慢性指标和肾小管间质指标在C+D级和A级中差异有统计学意义（P＜0.05）；该研究还提示SQC评分较ISKDC对预后预测效能更高（AUC差异为0.15，P=0.04）[39]。但是这方面研究的病例数少，仍需大样本研究进一步证实。

4 治疗情况

目前IgAVN的治疗仍存在争议，既往研究认为IgAV属自限性疾病，可在支持性治疗的帮助下自行恢复，但是长期随访却提示采用支持治疗的患儿后期可进展至CKD[1]。基于IgAVN 的免疫学发病机制，当前抑制免疫治疗已成为主流，尤其是在国内，其可能的原因是新月体肾炎在中国儿童中更为常见[40-41]。但有研究认为免疫抑制治疗的疗效仍不确切，这部分研究提示IgAVN 可自发缓解，治疗可能与预后无关。比如相关研究对17例表现为肾病综合征的IgAVN患儿进行随访，发现半数患儿可自发缓解，这些患儿的特征是低蛋白血症程度较轻，且血清白蛋白可快速升高，提示对于此类患儿可观察肾病状态的持续时间和血白蛋白升高的趋势，而后制定合适的治疗方案[42]。尽管如此，大多数研究者及笔者仍建议对有组织学活动性肾小球病变，如系膜增生、毛细血管内或毛细血管外增生性病变或坏死性病变、新月体等进行积极的抑制免疫治疗，因为延迟治疗可能导致病变向慢性转变，最终导致预后不良[40-41,43-44]。有研究报道大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗可改善IgAVN患儿肾脏中的活动性病变，且肾脏10年生存率为100%[45]。其他药物包括钙调磷酸酶抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂、抗细胞增殖类免疫抑制剂等也都被证明对IgAVN有一定疗效，但其与长期预后的相关性仍需进一步评估[41]。

5 生物学标志物

IgAV的特征病理表现是血管壁中IgA1相关免疫复合物沉积，因其在肾脏病理上的表现与IgAN类似，目前多数学者推测IgAV和IgAN可能存在相同的致病机制，其中最为广泛接受的是由Novak等[46-47]提出的多重打击学说，该学说包括Gd-IgA1 过量产生、针对Gd-IgA1的自身抗体生成、Gd-IgA1相关免疫复合物形成、免疫复合物在组织中沉积并激活补体系统及导致炎症细胞浸润。目前该学说中涉及的生物标志物被用于IgAVN的预后判断。

Gd-IgA1 是多重打击学说中的关键蛋白，相关研究发现血清中Gd-IgA1 升高与成人IgAN 肾脏损害进展密切相关（95%CI：1.11～1.88，P=0.006），该研究以患者血清Gd-IgA1的第1四分位数作为基线[193.88（89.00～237.00）U/mL]，发现血清Gd-IgA1每上升1 个四分位数，患者发生肾衰竭的风险随之相应增加：当血清Gd-IgA1 水平为第2 四分位数时，患者肾衰竭的HR为基础值的2.47倍（95%CI：0.91～6.72，P=0.077），第3 四分位数时为3.86倍（95%CI：1.33～11.33，P=0.013），第4 四分位数时为4.76倍（95%CI：1.61～14.09，P=0.005）[48]。Gd-IgA1可与可溶性CD89（sCD89）结合形成免疫复合物IgA-sCD89，而后该复合物又与肾小球系膜上的CD71 结合，最终导致免疫复合物沉积在肾小球系膜上造成肾脏损伤[49-50]。有研究发现虽然血清IgA-sCD89 复合物水平在IgAN 和健康对照组中无明显差异，但是IgAN进展组[指随访期间观察到患儿血清肌酐水平翻倍（至少观察1年）或达到慢性肾脏疾病5期（GFR＜15 mL·min-1·1.73 m-2）]血清IgA-sCD89复合物水平较与无进展组相比明显降低（P=0.002）[51]。因此，Gd-IgA1 及其相关免疫复合物可作为预测IgAVN预后的生物学标志物。

补体系统是免疫系统的重要组成部分，其被激活后可介导细胞溶解，并增强吞噬细胞的吞噬功能、清除免疫复合物和介导炎症反应。研究发现IgAV患儿皮肤和系膜沉积物中包含补体C3 以及C5～C9，这些成分能够形成攻膜复合体（MAC）从而通过溶细胞效应破坏靶细胞的细胞膜最终导致细胞死亡[52-53]。有研究对儿童IgAVN（n=29）和IgAN（n=38）患者的肾脏组织进行免疫组化分析，发现MAC在肾脏中的表达量与肾功能受损相关（P=0.02），提示肾脏中MAC沉积可以作为IgAVN预后的预测因子[54]。

肿瘤坏死因子（TNF）-α由单核/巨噬细胞、系膜细胞和肾上皮细胞等产生，是一种促炎因子，可通过刺激内皮成纤维细胞或系膜细胞的有丝分裂和血管生成，导致肾小球系膜区细胞外基质的生成，还可通过促凝、促血栓形成参与血管炎及静脉血栓形成等病理过程[55-56]。相关成人队列中观察到IgAVN患儿血清TNF-α高于健康对照组（P=0.001），相关性分析提示血清TNF-α 与血肌酐（r=0.38，P=0.006）、血清胱抑素C（r=0.45，P=0.001）呈正相关，与血清白蛋白（r=-0.34，P=0.014）、GFR（r=-0.32，P=0.021）呈负相关，且血清TNF-α与IgAVN 的病理分型相关（ISKDC Ⅳ级患儿TNF-α水平明显高于Ⅱ级和Ⅲ级患儿，P值分别为0.027、0.009），提示TNF-α可作为判断IgAVN预后的生物学标志物[57]。

6 多因素预测模型

上述许多危险因素已被研究证实与IgAVN不良预后密切相关，但目前用于预测IgAVN预后的单因素指标预测效能较低，且无单一血清学参数可满足高敏感性、低成本和检测简单的要求。因此，筛查和识别有价值的危险因素，联合多指标构建IgAVN预后预测模型可提高其预测效能。

有研究通过LASSO 回归筛选确定8 个变量为IgAV发生严重肾脏疾病的危险因素，包括发病年龄、居住地、是否暴露于已知的IgAV触发因素、皮肤表现、胃肠道表现、反复出现症状、肾脏受累和激素治疗水平；而后又通过多因素分析确定严重皮疹或消化道紫癜（OR=1.36，95%CI：1.05～1.77）、严重胃肠道表现（OR=1.46，95%CI：1.12～1.90）、反复出现症状（OR=2.03，95%CI：1.27～3.25）和肾脏受累（OR=4.93，95%CI：3.77～6.45）与IgAV出现严重肾脏疾病独立相关，基于此绘制的列线图可准确预测严重肾脏疾病发生（训练集C指数=0.75，验证集C 指数=0.71）[58]。另有研究团队则构建了一个包括病程、性别、呼吸道感染、关节炎、水肿、eGFR、24 小时尿蛋白、尿酸和肾脏超声强度9 个变量的多元回归模型用于预测IgAVN 的1 年缓解率，其训练集和测试集列线图的AUC分别为0.81和0.82，证明该模型可用于预测IgAVN 的1 年缓解率，有助于临床决策制定[59]。另有研究也分析了IgAVN严重肾脏受累的危险因素，发现与仅有皮肤受累的患儿相比，IgAVN患儿中性粒细胞与淋巴细胞比值升高、补体C3降低，且补体C3可区分中度和重度病例；最终构建了IgAVN严重肾脏受累的预测模型：Logit（P）=6.82+0.27×（年龄）+0.51×（中性粒细胞与淋巴细胞比值）-16.13×（补体C3），AUC为0.914[60]。生物医学领域的迅速发展使得疾病相关数据集的大小和复杂性不断增加，机器学习技术可迅速处理大量数据并发掘其相关性，现已被广泛应用于生物医学领域。相关研究通过机器学习方法构建预测模型并分析IgAVN 的相关危险因素，发现与逻辑回归、支持向量机、决策树算法相比，随机森林分析模型的分类精度更高，分类效果更好，泛化性能较好（精确率=0.83，准确率=0.87，召回率=0.86，F1评分=0.85），并且基于重要性得分前10 的特征（紫癜＞4 周、血肌酐、病程、白蛋白、白细胞、总胆固醇、复发、三酰甘油、复发性紫癜、EB 病毒DNA）构建的随机森林分析模型AUC 也明显高于其他3 种模型（AUC=0.912），证明基于随机森林算法的模型在儿童IgAVN预测中具有较好的性能[61]。

7 小结

IgAVN的预后与人口学特征、临床特征、肾脏病理、治疗效果等相关，临床表现为肾病综合征和/或肾炎综合征、持续尿检异常合并肉眼血尿、肾病状态持续时间长及肾脏病理提示慢性组织学病变是预后不良的高危因素，Gd-IgA1、IgA-sCD89 复合物、MAC、TNF-α 等生物标志物可用于预测IgAVN 预后。预测IgAVN 预后的单因素指标预测效能较低，联合多指标构建的预后预测模型可提高预测效能。IgAVN抑制免疫治疗对预后的影响尚无定论，需更高质量、多中心、大样本的随机对照试验来评估抑制免疫治疗对IgAVN预后的影响。